Лечение венетоклаксом (26 циклов) с 6 циклами или 12 циклами эпкоритамаба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ или СЛЛ (AETHER)

Критерии включения:

• Документально подтвержденный рецидив или рефрактерный ХЛЛ или СЛЛ (только СЛЛ в фазе II) после как минимум одного системного лечения 1-й линии
• Требующие лечения в соответствии с критериями IWCLL (приложение А);
• Возраст не менее 18 лет;
• статус выполнения ECOG/ВОЗ 0-2;
• В случае предшествующего лечения венетоклаксом регистрация может быть произведена не ранее, чем через 24 месяца после окончания лечения, и у пациентов не должно быть прогрессирования во время лечения венетоклаксом;

• Адекватная функция BM определяется как:

  • Гемоглобин > 5,6 ммоль/л или гемоглобин > 9 г/дл, за исключением случаев, когда низкий уровень гемоглобина напрямую связан с инфильтрацией костного мозга ХЛЛ, подтвержденной биопсией костного мозга;
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1,0 x 109/л (1000/мкл), если только низкий АЧН не является прямым следствием инфильтрации костного мозга ХЛЛ, что подтверждается биопсией костного мозга;
  • Количество тромбоцитов >30 x 109/л (30 000/мкл), за исключением случаев, когда низкий уровень тромбоцитов напрямую связан с инфильтрацией ХЛЛ в костном мозге;
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) (MDRD) или расчетный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 50 мл/мин (Cockcroft-Gault, приложение F);

• Адекватная функция печени по показаниям:

  • Аспартаттрансаминаза (АСАТ) и аланинтрансаминаза (АЛАТ) в сыворотке ≤ 3,0 x верхний предел нормы (ВГН);
  • Билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (за исключением случаев, когда повышение билирубина связано с синдромом Жильбера или контролируемой аутоиммунной гемолитической анемией);
• Протромбиновое время (ПВ)/Международное нормальное отношение (МНО) <1,5xВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) <1,5xВГН; если не получают антикоагулянты;
• Отрицательный серологический тест на вирус гепатита В (HBV) (поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) отрицательный и сердцевинное антитело гепатита В (анти-HBc) отрицательный) и вирус гепатита С (антитело гепатита С). Пациенты с положительным результатом на антитела к HBc или гепатиту C могут быть включены, если у них отрицательный результат ПЦР в течение 6 недель до включения в исследование. Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены; Обратите внимание: для пациентов с положительным результатом на анти-HBc ПЦР-ДНК HBV необходимо повторять каждый месяц в течение 12 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Пациент может и желает соблюдать график визитов в рамках исследования и другие требования протокола;
• Пациент способен дать информированное согласие;
• Письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

• Активная направленная терапия ХЛЛ/СЛЛ в течение последних 14 дней;
• Предшествующее лечение биспецифическими антителами CD3 × CD20 или терапия Т-клетками CAR
• Трансформация ХЛЛ (трансформация Рихтера);
• предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток и/или трансплантация паренхиматозных органов;
• Пациент с подтвержденной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ) в анамнезе;
• Злокачественные новообразования, отличные от ХЛЛ, в настоящее время требующие системной терапии или не леченные с лечебной целью, или демонстрирующие признаки прогрессирования после радикального лечения;
• известная аллергия на ингибиторы ксантиноксидазы и/или расбуриказу;
• Наличие в анамнезе лекарственной гиперчувствительности или анафилаксии к любому исследуемому лекарственному средству (включая активный продукт или вспомогательные компоненты);
• Активное кровотечение или неконтролируемый тяжелый геморрагический диатез (например, гемофилия или тяжелая форма болезни фон Виллебранда);
• Активная грибковая, бактериальная и/или вирусная инфекция CTCAEgrade>1; Обратите внимание: активные контролируемые, а также хронические/рецидивирующие инфекции подвержены риску реактивации/инфицирования во время лечения;
• Сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание (например, неконтролируемые: инфекции, аутоиммунный гемолиз, иммунная тромбоцитопения, сахарный диабет, артериальная гипертензия, гипертиреоз или гипотиреоз и др.);
• Известно, что пациент ВИЧ-инфицирован;
• Пациент, нуждающийся в лечении сильным ингибитором/индуктором цитохрома P450 (CYP) 3A (см. приложение J) или антикоагулянтной терапии варфарином, фенопрокумоном или другими антагонистами витамина К;

• Сердечно-сосудистые заболевания III-IV степени по CTCAE, включая, но не ограничиваясь:

  • Нестабильное или неконтролируемое заболевание/состояние, связанное с функцией сердца или влияющее на нее, например, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (см. приложение E), неконтролируемая клинически значимая сердечная аритмия (степень CTCAE II или выше). ) или клинически значимые отклонения электрокардиограммы (ЭКГ).
  • Инфаркт миокарда, внутричерепное кровотечение или инсульт в течение последних 6 месяцев.
  • Скрининговая ЭКГ в 12 отведениях, показывающая базовый интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF)> 480 мс. ПРИМЕЧАНИЕ: этот критерий не применяется к субъектам с блокадой левой ножки пучка Гиса.
  • Инсульт или внутричерепное кровоизлияние в течение 6 месяцев до постановки на учет.
• Тяжелая легочная дисфункция (CTCAE III–IV степени, см. приложение D);
• Тяжелое неврологическое или психическое заболевание (степень III-IV по CTCAE, см. приложение D);
• Нейропатия > CTCAE II степени
• Пациенты, которые испытывают трудности с глотанием пероральных препаратов или не могут их глотать, или имеют серьезное желудочно-кишечное заболевание, ограничивающее всасывание пероральных препаратов;
• Вакцинация живыми вакцинами за 28 дней до регистрации;
• Использование любого другого экспериментального препарата или терапии в течение 28 дней с момента регистрации;
• Крупная операция в течение 28 дней до регистрации;
• Стероидная терапия в течение 10 дней до регистрации, за исключением ингаляционных стероидов при астме, топических стероидов, стероидов до 20 мг или эквивалентов доз (более высокие дозы, если ограниченный курс необходим для профилактики) преднизолона ежедневно для контроля аутоиммунных явлений или заместительной/ стресс-кортикостероиды;
• Беременные женщины и кормящие матери;
• Фертильные мужчины или женщины с детородным потенциалом, кроме случаев: (1) хирургической стерильности или ≥ 2 лет после наступления менопаузы; (2) желание использовать высокоэффективный метод контрацепции, такой как оральные контрацептивы, внутриматочные спирали, половое воздержание или сочетание мужского презерватива с колпачком, диафрагмой или губкой со спермицидом (методы двойного барьера) во время исследуемого лечения и в течение 12 месяцев после последнего дозы эпкоритамаба и через 30 дней после последней дозы венетоклакса;
• Предыдущее участие в исследовании HOVON 139 CLL или HOVON 140 CLL, а также наличие права и желания участвовать в исследовании HOVON 159 CLL;
• Текущее участие в других клинических исследованиях лекарственных средств;
• Любые психологические, семейные, социологические и географические условия, потенциально препятствующие соблюдению протокола исследования и графика наблюдения.