Leczenie wenetoklaksem (26 cykli) z 6 cyklami lub 12 cyklami epkoritamabu u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie PBL lub SLL (AETHER)

Kryteria przyjęcia:

• Udokumentowana nawrotowa lub oporna PBL lub SLL (SLL tylko w części fazy II) po co najmniej jednym ogólnoustrojowym leczeniu pierwszego rzutu
• Wymagający leczenia zgodnie z kryteriami IWCLL (załącznik A);
• Wiek co najmniej 18 lat;
• stan sprawności ECOG/WHO 0-2;
• W przypadku wcześniejszego leczenia wenetoklaksem włączenie do badania może nastąpić dopiero co najmniej 24 miesiące po zakończeniu leczenia, a u pacjentów nie może wystąpić progresja choroby podczas leczenia wenetoklaksem;

• Odpowiednia funkcja BM zdefiniowana jako:

  • Hemoglobina >5,6 mmol/l lub Hb > 9 g/dl, chyba że niski poziom Hb jest bezpośrednio związany z naciekiem PBL w BM, potwierdzonym biopsją BM;
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1,0 x 109/l (1000/μl), chyba że niski poziom ANC można bezpośrednio przypisać naciekowi BM z CLL, potwierdzonemu biopsją BM;
  • Liczba płytek krwi >30 x 109/l (30 000/μl), chyba że niski poziom płytek krwi jest bezpośrednio związany z naciekiem PBL w BM;
• szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) (MDRD) lub szacowany klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 50 ml/min (wyrostek F Cockcrofta-Gaulta);

• Odpowiednia czynność wątroby, jak wskazano:

  • Aktywność transaminazy asparaginianowej (ASAT) i transaminazy alaninowej (ALAT) w surowicy ≤ 3,0 x górna granica normy (GGN);
  • Bilirubina ≤1,5 ​​x GGN (chyba że wzrost bilirubiny jest spowodowany zespołem Gilberta lub kontrolowaną autoimmunohemolityczną niedokrwistością hemolityczną);
• czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik normalny (INR) <1,5 x ULN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) <1,5 x ULN; chyba że otrzymuje antykoagulację;
• Ujemny wynik testu serologicznego na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (ujemny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) ujemny) i wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciało przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C). Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał anty-HBc lub wirusowego zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni, jeśli uzyskają ujemny wynik testu PCR w ciągu 6 tygodni przed włączeniem. Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni; Uwaga: W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem testu anty-HBc, HBV-DNA PCR należy powtarzać co miesiąc do 12 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.
• Pacjent jest w stanie i chce przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu;
• Pacjent jest w stanie wyrazić świadomą zgodę;
• Pisemna świadoma zgoda.

Kryteria wyłączenia:

• Aktywna terapia celowana PBL/SLL w ciągu ostatnich 14 dni;
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem bispecyficznym CD3 × CD20 lub terapią komórkami T CAR
• Transformacja CLL (transformacja Richtera);
• Uprzedni allogeniczny przeszczep komórek macierzystych i/lub przeszczep narządów miąższowych;
• Pacjent z potwierdzoną w wywiadzie postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML);
• Nowotwory inne niż CLL aktualnie wymagające leczenia systemowego lub nieleczone w celu wyleczenia lub wykazujące oznaki progresji po leczeniu leczniczym;
• Znana alergia na inhibitory oksydazy ksantynowej i (lub) rasburykazę;
• Historia nadwrażliwości lub anafilaksji specyficznej dla danego leku na jakikolwiek badany lek (w tym aktywny produkt lub składniki pomocnicze);
• Czynne krwawienie lub niekontrolowana ciężka skaza krwotoczna (np. hemofilia lub ciężka choroba von Willebranda);
• Aktywna infekcja grzybicza, bakteryjna i/lub wirusowa Stopień CTCAE > 1; Uwaga: aktywne kontrolowane oraz przewlekłe/nawracające infekcje są narażone na ryzyko reaktywacji/infekcji podczas leczenia;
• Współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny (np. niekontrolowane: infekcja, hemoliza autoimmunologiczna, małopłytkowość immunologiczna, cukrzyca, nadciśnienie, nadczynność lub niedoczynność tarczycy itp.);
• Pacjent, o którym wiadomo, że jest nosicielem wirusa HIV;
• Pacjent wymagający leczenia silnym inhibitorem/induktorem cytochromu P450 (CYP) 3A (patrz załącznik J) lub leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną lub fenoprokumonem lub innymi antagonistami witaminy K;

• Choroba sercowo-naczyniowa stopnia III-IV wg CTCAE, w tym między innymi:

  • Niestabilna lub niekontrolowana choroba/stan związany z czynnością serca lub wpływający na czynność serca, np. niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca stopnia III lub IV według klasyfikacji New York Heart Association (patrz załącznik E), niekontrolowana klinicznie istotna arytmia serca (stopień II lub wyższy wg CTCAE) ) lub klinicznie istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG).
  • Zawał mięśnia sercowego, krwawienie wewnątrzczaszkowe lub udar w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
  • Badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego EKG wykazujące wyjściowy odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia (QTcF) > 480 ms. UWAGA: kryterium to nie dotyczy osób z blokiem lewej odnogi pęczka Hisa.
  • Udar lub krwotok śródczaszkowy w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
• Ciężka dysfunkcja płuc (stopień III-IV według CTCAE, patrz załącznik D);
• Ciężka choroba neurologiczna lub psychiatryczna (stopień III-IV według CTCAE, patrz załącznik D);
• Neuropatia > stopień II wg CTCAE
• Pacjent, który ma trudności lub nie jest w stanie połykać leków doustnych lub ma poważną chorobę żołądkowo-jelitową, która ogranicza wchłanianie leków doustnych;
• Szczepienie żywymi szczepionkami w ciągu 28 dni przed rejestracją;
• Stosowanie jakiegokolwiek innego eksperymentalnego leku lub terapii w ciągu 28 dni od rejestracji;
• Poważna operacja w ciągu 28 dni przed rejestracją;
• Terapia sterydowa w ciągu 10 dni przed rejestracją, z wyjątkiem sterydów wziewnych w astmie, sterydów miejscowych, sterydów do 20 mg lub dawek równoważnych (większe dawki, jeśli wymagany jest ograniczony przebieg profilaktyki) prednizolonu codziennie w celu opanowania zjawisk autoimmunologicznych lub substytucja/ kortykosteroidy stresowe;
• Kobiety w ciąży i matki karmiące;
• Płodni mężczyźni lub kobiety zdolne do zajścia w ciążę, chyba że: (1) chirurgicznie bezpłodni lub ≥ 2 lata po rozpoczęciu menopauzy; (2) chęć stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji, takiej jak doustne środki antykoncepcyjne, wkładka wewnątrzmaciczna, abstynencja seksualna lub połączenie męskiej prezerwatywy z nasadką, diafragmą lub gąbką ze środkiem plemnikobójczym (metody podwójnej bariery) podczas leczenia w ramach badania i przez 12 miesięcy po ostatnim dawki ekoritamabu i 30 dni po ostatniej dawce wenetoklaksu;
• Uczestnictwo w badaniu HOVON 139 CLL lub HOVON 140 CLL oraz możliwość i chęć udziału w badaniu HOVON 159 CLL;
• Bieżący udział w innym badaniu klinicznym produktów leczniczych;
• Wszelkie uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne i geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji.