Venetoclax-behandling (26 cykler) med 6 cykler eller 12 cykler av epcoritamab hos patienter med återfall eller refraktär KLL eller SLL (AETHER)

Inklusionskriterier:

• Dokumenterad återfallande eller refraktär KLL eller SLL (endast SLL i fas II del) efter minst en systemisk 1:a linjens behandling
• Kräver behandling enligt IWCLL-kriterier (bilaga A);
• Ålder minst 18 år;
• ECOG/WHO prestandastatus 0-2;
• Vid tidigare behandling med venetoclax kan inskrivning endast ske minst 24 månader efter avslutad behandling och patienter får inte ha utvecklats under behandling med venetoclax;

• Adekvat BM-funktion definierad som:

  • Hemoglobin >5,6 mmol/l eller Hb > 9 g/dL, om inte lågt Hb är direkt hänförligt till KLL-infiltration av BM, bevisat genom BM-biopsi;
  • Absolut neutrofilantal (ANC) >1,0 x 109/L (1 000/μL), såvida inte låg ANC är direkt hänförlig till KLL-infiltration av BM, bevisat genom BM-biopsi;
  • Trombocytantal >30 x 109/L (30 000/μL), såvida inte låga blodplättar är direkt hänförliga till KLL-infiltration i BM;
• Uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) (MDRD) eller uppskattad kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault appendix F);

• Tillräcklig leverfunktion enligt indikation:

  • Serumaspartattransaminas (ASAT) och alanintransaminas (ALAT) ≤ 3,0 x övre normalgräns (ULN);
  • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (såvida inte bilirubinökningen beror på Gilberts syndrom eller kontrollerad autoimmun hemolytisk anemi);
• Protrombintid (PT)/Internationellt normalt förhållande (INR) <1,5x ULN och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) <1,5 x ULN; om inte får antikoagulering;
• Negativ serologisk testning för hepatit B-virus (HBV) (hepatit B-ytantigen (HBsAg) negativ och hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) negativ) och hepatit C-virus (hepatit C-antikropp). Patienter som är positiva för anti-HBc eller hepatit C-antikroppar kan inkluderas om de har en negativ PCR inom 6 veckor före inskrivningen. De som är PCR-positiva kommer att exkluderas; Observera: För patienter som är positiva för anti-HBc måste HBV-DNA PCR upprepas varje månad fram till 12 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Patienten kan och vill följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav;
• Patienten är kapabel att ge informerat samtycke;
• Skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Aktiv CLL/SLL-styrd terapi inom de senaste 14 dagarna;
• Tidigare behandling med en CD3 × CD20 bispecifik antikropp eller CAR T-cellsterapi
• Transformation av CLL (Richters transformation);
• Tidigare allogen stamcellstransplantation och/eller solid organtransplantation;
• Patient med en historia av bekräftad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML);
• Andra maligniteter än KLL som för närvarande kräver systemisk terapi eller inte behandlas i kurativ avsikt eller visar tecken på progression efter kurativ behandling;
• Känd allergi mot xantinoxidashämmare och/eller rasburikas;
• Anamnes med läkemedelsspecifik överkänslighet eller anafylaxi mot något studieläkemedel (inklusive aktiv produkt eller hjälpämneskomponenter);
• Aktiv blödning eller okontrollerad svår blödningsdiates (t.ex. hemofili eller svår von Willebrands sjukdom);
• Aktiv svamp-, bakterie- och/eller virusinfektion CTCAEgrade > 1; Observera: aktiva kontrollerade såväl som kroniska/återkommande infektioner löper risk för reaktivering/infektion under behandlingen;
• Samtidigt allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd (t.ex. okontrollerad: infektion, autoimmun hemolys, immun trombocytopeni, diabetes, hypertoni, hypertyreos eller hypotyreos etc.);
• Patient känd för att vara HIV-positiv;
• Patient som behöver behandling med en stark cytokrom P450 (CYP) 3A-hämmare/inducerare (se bilaga J) eller antikoagulantiabehandling med warfarin eller fenoprokumon eller andra vitamin K-antagonister;

• CTCAE grad III-IV kardiovaskulär sjukdom inklusive men inte begränsat till:

  • Instabil eller okontrollerad sjukdom/tillstånd relaterat till eller påverkar hjärtfunktionen, t.ex. instabil angina, kronisk hjärtsvikt grad III eller IV enligt klassificeringen av New York Heart Association (se bilaga E), okontrollerad kliniskt signifikant hjärtarytmi (CTCAE grad II eller högre) ), eller kliniskt signifikanta elektrokardiogramavvikelser (EKG).
  • Myokardinfarkt, intrakraniell blödning eller stroke under de senaste 6 månaderna.
  • Screening av 12-avlednings-EKG som visar ett baslinje-QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) >480 msek. OBS: detta kriterium gäller inte för ämnen med vänster grenblock.
  • Stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före registrering.
• Allvarlig lungdysfunktion (CTCAE grad III-IV, se bilaga D);
• Allvarlig neurologisk eller psykiatrisk sjukdom (CTCAE grad III-IV, se bilaga D);
• Neuropati > CTCAE grad II
• Patient som har svårt med eller inte kan svälja oral medicin, eller som har betydande gastrointestinala sjukdomar som skulle begränsa absorptionen av oral medicin;
• Vaccination med levande vaccin inom 28 dagar före registrering;
• Användning av något annat experimentellt läkemedel eller terapi inom 28 dagar efter registrering;
• större operation inom 28 dagar före registrering;
• Steroidbehandling inom 10 dagar före registrering, med undantag för inhalationssteroider för astma, topikala steroider, steroider upp till 20 mg eller dosekvivalenter (högre doser om begränsad behandling krävs för profylax) av prednisolon dagligen för att kontrollera autoimmuna fenomen, eller ersättnings-/ stresskortikosteroider;
• Gravida kvinnor och ammande mödrar;
• Fertila män eller kvinnor i fertil ålder om inte: (1) kirurgiskt sterila eller ≥ 2 år efter klimakteriets början; (2) villig att använda en mycket effektiv preventivmetod såsom orala preventivmedel, intrauterin enhet, sexuell abstinens eller kombination av manlig kondom med antingen mössa, diafragma eller svamp med spermiedödande medel (dubbelbarriärmetoder) under studiebehandlingen och i 12 månader efter sista dos av epcoritamab och 30 dagar efter sista dosen av venetoclax;
• Tidigare deltagande i HOVON 139 CLL- eller HOVON 140 CLL-försöket och berättigad till och villig att delta i HOVON 159 CLL-försöket;
• Pågående deltagande i annan klinisk prövning med läkemedel;
• Alla psykologiska, familjära, sociologiska och geografiska tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat.