Léčba venetoclaxem (26 cyklů) se 6 cykly nebo 12 cykly epcoritamabem u pacientů s relapsem nebo refrakterní CLL nebo SLL (AETHER)

Kritéria pro zařazení:

• Dokumentovaná relabující nebo refrakterní CLL nebo SLL (SLL pouze v části fáze II) po alespoň jedné systémové léčbě 1. linie
• Vyžadující léčbu podle kritérií IWCLL (příloha A);
• Věk minimálně 18 let;
• stav výkonnosti podle ECOG/WHO 0-2;
• V případě předchozí léčby venetoklaxem lze zařazení do studie provést nejdříve 24 měsíců po ukončení léčby a u pacientů nesmí během léčby venetoklaxem dojít k progresi;

• Adekvátní funkce BM definovaná jako:

  • Hemoglobin > 5,6 mmol/l nebo Hb > 9 g/dl, pokud není nízký Hb přímo způsoben infiltrací BM CLL, prokázanou biopsií BM;
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,0 x 109/L (1 000/μL), pokud není nízký ANC přímo přisuzován CLL infiltraci BM, prokázané biopsií BM;
  • Počet krevních destiček > 30 x 109/l (30 000/μl), pokud není nízký počet krevních destiček přímo způsoben infiltrací CLL v BM;
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) (MDRD) nebo odhadovaná clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gaultova příloha F);

• Přiměřená funkce jater, jak je uvedeno:

  • Sérová aspartáttransamináza (ASAT) a alanintransamináza (ALAT) ≤ 3,0 x horní hranice normálu (ULN);
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pokud není vzestup bilirubinu způsoben Gilbertovým syndromem nebo kontrolovanou autoimunitní hemolytickou anémií);
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normální poměr (INR) <1,5x ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) <1,5x ULN; pokud nedostává antikoagulační léčbu;
• Negativní sérologické vyšetření na virus hepatitidy B (HBV) (povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) negativní a jádrová protilátka hepatitidy B (anti-HBc) negativní) a virus hepatitidy C (protilátka proti hepatitidě C). Pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátky proti HBc nebo hepatitidě C, mohou být zařazeni, pokud mají negativní PCR do 6 týdnů před zařazením. Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni; Upozornění: U pacientů pozitivních na anti-HBc se musí HBV-DNA PCR opakovat každý měsíc až do 12 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
• Pacient je schopen a ochoten dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu;
• Pacient je schopen dát informovaný souhlas;
• Písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Aktivní řízená terapie CLL/SLL během posledních 14 dnů;
• Předchozí léčba bispecifickou protilátkou CD3 × CD20 nebo terapií T-buňkami CAR
• Transformace CLL (Richterova transformace);
• předchozí alogenní transplantace kmenových buněk a/nebo transplantace pevných orgánů;
• Pacient s anamnézou potvrzené progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML);
• Malignity jiné než CLL v současnosti vyžadující systémovou léčbu nebo neléčené v kurativním záměru nebo vykazující známky progrese po kurativní léčbě;
• Známá alergie na inhibitory xantinoxidázy a/nebo rasburikázu;
• Anamnéza lékově specifické přecitlivělosti nebo anafylaxe na jakýkoli studovaný lék (včetně aktivního produktu nebo pomocných složek);
• Aktivní krvácení nebo nekontrolovaná závažná krvácivá diatéza (např. hemofilie nebo závažná von Willebrandova choroba);
• Aktivní plísňová, bakteriální a/nebo virová infekce Stupeň CTCAE > 1; Vezměte prosím na vědomí: aktivně kontrolované i chronické/rekurentní infekce jsou vystaveny riziku reaktivace/infekce během léčby;
• Současný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav (např. nekontrolované: infekce, autoimunitní hemolýza, imunitní trombocytopenie, diabetes, hypertenze, hypertyreóza nebo hypotyreóza atd.);
• pacient, o kterém je známo, že je HIV pozitivní;
• Pacient vyžadující léčbu silným inhibitorem/induktorem cytochromu P450 (CYP) 3A (viz příloha J) nebo antikoagulační léčbu warfarinem nebo fenoprokumonem nebo jinými antagonisty vitaminu K;

• CTCAE stupeň III-IV kardiovaskulární onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • Nestabilní nebo nekontrolované onemocnění/stav související nebo ovlivňující srdeční funkci, např. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání stupně III nebo IV podle klasifikace New York Heart Association (viz příloha E), nekontrolovaná klinicky významná srdeční arytmie (CTCAE stupeň II nebo vyšší ), nebo klinicky významné abnormality elektrokardiogramu (EKG).
  • Infarkt myokardu, intrakraniální krvácení nebo cévní mozková příhoda během posledních 6 měsíců.
  • Screeningové 12svodové EKG ukazující základní interval QT korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) >480 ms. POZNÁMKA: Toto kritérium se nevztahuje na subjekty s levým uzlovým blokem.
  • Cévní mozková příhoda nebo intrakraniální krvácení do 6 měsíců před registrací.
• Těžká plicní dysfunkce (CTCAE stupeň III-IV, viz příloha D);
• Závažné neurologické nebo psychiatrické onemocnění (CTCAE stupeň III-IV, viz příloha D);
• Neuropatie > CTCAE stupeň II
• Pacient, který má potíže s perorálním lékem nebo jej nemůže polykat, nebo má závažné gastrointestinální onemocnění, které by omezovalo absorpci perorálního léku;
• Očkování živými vakcínami do 28 dnů před registrací;
• Použití jakéhokoli jiného experimentálního léku nebo terapie do 28 dnů od registrace;
• velký chirurgický zákrok do 28 dnů před registrací;
• Steroidní terapie během 10 dnů před registrací, s výjimkou inhalačních steroidů pro astma, topických steroidů, steroidů do 20 mg nebo dávkových ekvivalentů (vyšší dávky, pokud je k profylaxi vyžadován omezený průběh) prednisolonu denně ke kontrole autoimunitních jevů nebo substituce/ stresové kortikosteroidy;
• Těhotné ženy a kojící matky;
• Plodní muži nebo ženy ve fertilním věku, pokud: (1) chirurgicky sterilní nebo ≥ 2 roky po nástupu menopauzy; (2) ochotni používat vysoce účinnou antikoncepční metodu, jako je perorální antikoncepce, nitroděložní tělísko, sexuální abstinence nebo kombinace mužského kondomu s čepičkou, membránou nebo houbou se spermicidem (metody s dvojitou bariérou) během studijní léčby a po dobu 12 měsíců po poslední dávka epcoritamabu a 30 dní po poslední dávce venetoklaxu;
• předchozí účast ve studii HOVON 139 CLL nebo HOVON 140 CLL a způsobilá a ochotná zúčastnit se studie HOVON 159 CLL;
• Současná účast na jiných klinických studiích s léčivými přípravky;
• Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické a geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování studijního protokolu a plánu sledování.