Harvinaisten aikuisten kiinteiden syöpien eurooppalaisen vertailuverkoston (EURACAN) epithelioid-hemangioendotelioomarekisteri (EHE)

Koska sen esiintyvyys on 0,038/100 000/vuosi, EHE on erittäin harvinainen sarkooma, jolla on erottuva, hyvin määritelty patologinen, molekyylinen ja kliininen piirre. Se kuuluu vaskulaaristen sarkoomien ryhmään ja sille on tunnusomaista WWTR1-CAMTA1 (90 %) tai YAP1-TFE3 (10 %) geenifuusiot, jotka ovat nykyään diagnoosin tunnusmerkki. EHE:tä esiintyy mahdollisesti kaikkialla kehossa ja sillä on suuri taipumus metastaattisten leviämiseen, erityisesti keuhkoissa, maksassa ja luussa. Alukselle on ominaista erilaiset muodot, mukaan lukien unifokaalinen vaurio (yleensä pehmytkudoksissa), paikalliset etäpesäkkeet (useita vaurioita yhdessä elimessä tai yhdessä anatomisessa osastossa) ja systeemiset metastaasit (usean elimen osallistuminen). Myös taudin biologinen käyttäytyminen on ainutlaatuinen sarkoomeissa ja vaihtelevissa tapauksissa, joissa on raportoitu spontaaneja regressioita, potilaita, joilla on hoitamaton stabiili sairaus ylityössä, hitaasti eteneviä variantteja ja erittäin aggressiivisia ja nopeasti kuolemaan johtavia tapauksia. Nykyään eri esitysmuotojen suhteellinen esiintyvyys on määrittelemätön, eri alatyyppien luonnollista historiaa ymmärretään huonosti, ja luotettavat kliiniset tai biologiset prognostiset tekijät puuttuvat. Retrospektiiviset tiedot viittaavat siihen, että potilailla, joilla EHE esiintyy tai kehittyy sen aikana serosaalista osallisuutta ja/tai effuusiota, systeemisiä liittyviä oireita ja anemiaa, on huonompi ennuste, mutta tämän havainnon prospektiivinen validointi puuttuu. Hoidon kannalta leikkaus on paikallisten sairauksien ensisijainen hoito, jolla on erinomainen tulos (odotettu paranemisaste 70–80 %), eikä paikallisilla tai systeemisillä adjuvanttihoidoilla ole todistettua roolia. Potilaille, joilla on pitkälle edennyt, oireeton sairaus, aktiivinen seuranta on usein etukäteisvalinta, jotta voidaan minimoida ylihoidon riski. Systeemisiä hoitoja harkitaan yleensä potilaille, joilla on etenevä tai oireellinen sairaus, vaikka tavanomaista lääketieteellistä lähestymistapaa ei tällä hetkellä ole vahvistettu. Valitettavasti perinteinen kemoterapia, mukaan lukien antrasykliinipohjaiset hoito-ohjelmat, joita pidettiin laajalti edenneiden pehmytkudossarkoomien hoidon päätekijänä, osoitti marginaalista aktiivisuutta EHE:ssä. Mahdollisesti aktiivisten yhdisteiden, kuten m-TOR-estäjien, jotka osoittautuivat tehokkaimmaksi EHE:ssä ja jotka voisivat siksi edustaa suositeltua vaihtoehtoa, käyttöä rajoittavat lainsäädännölliset rajoitukset, koska niitä ei tällä hetkellä ole merkitty Euroopassa tähän käyttöaiheeseen. EHE:n johtamisen epävarmuuden vuoksi järjestettiin joulukuussa 2020 maailmanlaajuinen konsensuskokous European Society for Medical Oncologyn (ESMO) alaisuudessa, johon osallistui yli 80 monitieteistä, maailmanlaajuista asiantuntijaa yhdessä potilaiden edustajan kanssa. yksimielisesti näyttöön perustuvia parhaita käytäntöjä optimaalista lähestymistapaa primaariseen ja metastaattiseen EHE:hen.

Koska potilaiden määrä on luonnostaan ​​pieni sairaalatasolla, ainoa tapa lisätä tietämystä EHE:stä ja parantaa tämän monimutkaisen ja heterogeenisen taudin diagnoosia, hoitoa ja ennustetta on harmonisoida ja yhdistää sarkooman asiantuntijakeskusten todellisia tietoja. hyödyntäen laajaa, kansainvälistä, yhteistä työtä. Tässä yhteydessä ainutlaatuisen mahdollisuuden tarjoaa European Reference Networks (ERNs), EU:n komission perustama virtuaalinen verkosto, jonka tavoitteena on puuttua harvinaisiin sairauksiin, mukaan lukien syövät. Kolmesta syövälle omistetusta ERN:stä EURACAN (https://euracan.eu) on se, joka keskittyy kymmeneen harvinaisten aikuisten kiinteiden syöpien (RAC) perheeseen, mukaan lukien pehmytkudossarkoomat, luusarkoomat ja maha-suolikanavan stroomakasvain. Akateemisen tutkimuksen edistäminen ja harvinaisten syöpien epidemiologisen seurannan edistäminen yhteisten rekisterien perustamisen kautta on tunnustettu yhdeksi ERN:n painopisteistä. Sarkooman alueella edellä kuvatut haasteet huomioon ottaen etusijalle asetettiin ultraharvinainen sarkooma, ja EHE Rare Cancer Charity UK:n vahvan yhteyden, motivaation ja tuen ansiosta päätettiin aloittaa EHE:stä. Uskomme, että tässä yhteydessä kliiniset rekisterit keräävät korkealaatuista tietoa, jotta voidaan parantaa EHE-luonnonhistorian ymmärtämistä, validoida ja tunnistaa uusia prognostisia tekijöitä, selventää tällä hetkellä saatavilla olevien hoitovaihtoehtojen aktiivisuutta ja tehokkuutta ja lopulta tarjota ja ulkopuolisia valvontaa, joka voisi toimia vertailukohtana uusien lääkkeiden kehittämiselle ja tukea keskustelua sääntelyviranomaisten kanssa.

EURACAN EHE -rekisteri on prospektiivinen kliininen rekisteri, joka kerää tietoja kaikista uusista potilaista, joilla on patologinen ja molekyylisesti vahvistettu EHE-diagnoosi 1.12.2023 alkaen. Tätä tarkoitusta varten Research Electronic Data Capture (REDCap) -ohjelman avulla kehitettiin EHE-focused -kliinisen tietueen lomake (CRF), joka on suunniteltu tallentamaan tämän taudin erityispiirteet.

Jokaisesta potilaasta tiedonkeruu sisältää:

1. Yhteinen lähtötaso, mukaan lukien täydelliset tiedot demografisista, liitännäissairauksista (erityisesti immuunivälitteisissä ja gynekologisissa sairauksissa), samanaikaisista lääkkeistä, lääkärintarkastuksesta, systeemisistä oireista esityksen aikana, kasvaimeen liittyvän kivun arvioinnista, verikokeista, patologiasta ja molekyyliominaisuuksista diagnostinen näyte), EHE-laajennus lähtötilanteessa (unifokaalinen sairaus, loko-alueellinen sairaus, systeemiset metastaasit)
2. Riippuen taudin laajuudesta, yksityiskohtaiset tiedot vaiheista, primaarisesta paikasta ja koosta, metastaattisen taudin laajenemisesta (sairaantuneet elimet, leesioiden lukumäärä), seroosiosan ja effuusion esiintymisestä ja karakterisoinnista, hoidosta (leikkaus, sädehoito, lääketieteelliset hoidot, eristetty raaja perfuusio, muut paikalliset tekniikat).

Vaikka EHE-rekisterissä sinänsä ei edellytetä patologisten näytteiden keräämistä ja/tai kuvantamista, CRF kaappaa jokaiselle potilaalle patologiset näytteet, massiiviset rinnakkaissekvensointitiedot ja kuvantaminen osallistuvassa laitoksessa helpottaakseen potilaiden tunnistaminen tulevia erityistutkimuksia varten, mikä edellyttää näiden tietojen käyttöä.

Ottaen huomioon biologisen EHE-käyttäytymisen, kaikissa osallistuvissa keskuksissa vaaditaan pakollinen kuuden kuukauden päivitys, jos mitään tapahtumaa ei tapahdu. Pakolliseen kuuden kuukauden päivitykseen tallennetaan viimeisimmän käynnin tiedot seuraavista: fyysinen tarkastus, aikaväli systeemisten oireiden kehittymiselle, kasvaimeen liittyvän kivun arviointi, verikokeet, päivitys käynnissä olevasta hoidosta/aktiivisesta seurannasta (mukaan lukien menettelyt ja radiologisen seurannan ja säteilyvasteen ajoitus).

Kaikki tapahtumat kirjataan tapahtumahetkellä (unifokaalinen sairaus, paikallinen uusiutuminen ja etäpesäkkeiden eteneminen; lokoregionaalinen ja metastaattinen sairaus, systeeminen eteneminen). Jokaisesta tapahtumasta tallennetaan tiedot fyysisestä tutkimuksesta, systeemisten oireiden kehittymisen aikavälistä, kasvaimeen liittyvän kivun arvioinnista, verikokeista (hemoglobiini ja fibrinogeeni), etenemisen havaitsemisesta radiologisista menetelmistä, etenemisen laajuudesta (RECIST 1.1:n mukaan ja ei ), seroosiosuus ja/tai effuusio, päivitys meneillään olevasta hoidosta/aktiivisesta seurannasta.

Potilaan tila (elossa ilman merkkejä sairaudesta, elossa sairauden kanssa, kuollut) ja viimeinen seuranta päivitetään milloin tahansa tietojen syöttämisen yhteydessä.

Rekisteri ja siten myös sähköinen CRF on muotoiltu siitä, mitä on sovittu ja raportoitu vuonna 2021 julkaistussa sarkooma-alan asiantuntijayhteisön EHE-konsensuspaperissa. Rekisterin aloituskokous pidettiin Milanossa 15.9.2023, ja siihen osallistui EHE:n tulevan kliinisen rekisterin koordinointitiimi, kaikki osallistuvat keskukset ja potilasjärjestöt (EHE Rare Cancer Charity UK, EHE Italia ja EHE US) esittelemään rekisteriä ja jakaa yhteiset kliinisen käytännön ohjeet, jotka on johdettu konsensuspaperista ja joita on noudatettava rekisteriin kuuluville potilaille, joilla on EHE.

EHE:n prospektiivisen kliinisen rekisterin käynnistäminen jaettiin kaikkien EURACAN-sarkooma-alueen täysjäseninä tai osakkuuskumppaneina olevien referenssilaitosten kanssa (63 laitosta eri puolilla Eurooppaa).

Hanke avattiin myös EU:n toimielimille, jotka eivät kuulu EURACANiin, ja EU:n ulkopuolisille toimielimille. Tässä tapauksessa sairauden riittävän asiantuntemuksen varmistamiseksi rekisteriin liittymisestä kiinnostuneita laitoksia pyydettiin toimittamaan vuosittain havaittujen uusien (molekyylisesti vahvistettujen) EHE-tapausten lukumäärä kolmen vuoden aikana (2020-2021-2022). ) ja vähintään 20 prosentin kynnys kansallisista EHE-tapauksista valittiin osallistumiseen.

Tämän prosessin tuloksena rekisteriin liittyi syyskuussa 2023 21 laitosta, joista 17 kuului EURACANiin 10 maasta.

Rekisteri on yhdistetty, joten tiedot tallennetaan rekisteriin osallistuvien terveydenhuollon tarjoajien toimesta. Paikallisella tasolla tiedot pseudonyymisoidaan.

Tilastolliset analyysit tehdään tutkimusprotokollan perusteella. Yhteistyössä kliinisten asiantuntijoiden kanssa kehitetään kyselyitä EURACAN EHE -rekisterin tiedustelujen tekemiseksi kuvaavien tilastojen ja olennaisten tietojen luomiseksi, joita tarvitaan tutkimusprotokollan mukaisten analyysien suunnitteluun.

Tietojen laaduntarkastuksissa pyritään arvioimaan, ovatko tietoarvot olemassa, ovatko ne tietyn standardin mukaisia ​​ja ovatko ne uskottavia seuraavilta seikkoilta:

• Yhdenmukaisuus: tiedot tulee tallentaa oikeissa muodoissa (esim. arvoalueet, päivämäärämuodot);
• Täydellisyys: tiedoista ei saa puuttua arvoja tai tietueita;
• Uskottavuus: tietojen tulee olla uskottavia (esim. Sisäinen johdonmukaisuus; ajallinen ja ajallinen vertailu);

Tietojen vaatimustenmukaisuuden laaduntarkistukset sisältyvät CRF:ään ennalta määritettyjen hälytysten ja virheiden muodossa, jotka suoritetaan tietojen syöttämisen aikana. Lisäksi useita ylimääräisiä täydellisyys- ja uskottavuustarkastuksia (esim. muuttujien täydellisyys kullekin potilaalle, ajallisten välien uskottavuus eri päivämäärien välillä jne.) on toteutettu ulkoisessa verkkotyökalussa, joka on yhdistetty CRF:ään API-avaimen avulla ja joka pystyy suorittamaan kaikki tiedon laadun tarkistukset samanaikaisesti. API-avainta ei välitetä keskuksen ulkopuolelle, vaan sitä käytetään vain paikallisesti tietojen laadun tarkistukseen. Näiden tarkastusten tulokset ovat saatavilla paikallisesti kussakin keskuksessa, ja ne esitetään säännöllisesti raporteissa, joita rekisterikoordinointiryhmä (INT) seuraa ja keskustelee kunkin keskuksen kanssa.

Rekisterin oikeusperusta:

Euroopassa henkilötietojen käsittely tieteellistä tutkimusta varten voi perustua useisiin laillisuusehtoihin, jotka on määritelty yleisen tietosuoja-asetuksen (GDPR) 9 artiklan 2 kohdassa. Näistä tärkeimpiä ovat:

• rekisteröityjen suostumus (Art. 9(2) lit. a);
• huomattavan yleisen edun ajaminen unionin tai jäsenvaltion lainsäädännön perusteella (Art. 9(2) lit. g);
• tieteellisen tutkimuksen tarkoituksen toteuttaminen unionin tai jäsenvaltion lainsäädännön perusteella (Art. 9(2) lit. j).

GDPR sallii tai vaatii jäsenvaltioita ottamaan käyttöön kansallisia määritelmiä tai poikkeuksia tietyistä GDPR:n säännöistä, joten liitetyn rekisterin oikeusperusta perustuu kussakin osallistuvassa sairaalassa sen maansa lakeihin ja määräyksiin.