Epithelioid Hemangioendothelioma Registry av European Reference Network on Rare Adult Solid Cancers (EURACAN) (EHE)

Med sin incidens på 0,038/100 000/år är EHE ett ultrasällsynt sarkom med distinkta, väldefinierade patologiska, molekylära och kliniska egenskaper. Den tillhör gruppen vaskulära sarkom och kännetecknas av WWTR1-CAMTA1 (90 %) eller YAP1-TFE3 (10 %) genfusioner, vilket idag representerar ett kännetecken för diagnos. EHE uppstår potentiellt överallt i kroppen och visar en hög tendens till metastatisk spridning, särskilt i lunga, lever och ben. Debuten kännetecknas av olika presentationer, inklusive en unifokal lesion (vanligtvis i de mjuka vävnaderna), lokoregionala metastaser (flera lesioner i ett enda organ eller i ett enda anatomiskt kompartment) och systemiska metastaser (inblandning av flera organ). Sjukdomens biologiska beteende är också unikt i sarkom och varierande, med spontana regressioner rapporterade, patienter med obehandlad stabil sjukdom övertid, långsamt progressiva varianter och mycket aggressiva och snabbt dödliga fall. Idag är den relativa förekomsten av de olika presentationerna odefinierad, de olika subtypernas naturliga historia är dåligt förstådd och tillförlitliga kliniska eller biologiska prognostiska faktorer saknas. Retrospektiva data tyder på att patienter med EHE som uppvisar eller utvecklar under sitt förlopp serosal involvering och/eller effusion, systemiskt associerade symtom och anemi har en sämre prognos, men en prospektiv validering av denna observation saknas. När det gäller hanteringen är kirurgi den bästa behandlingen för lokaliserad sjukdom, med ett utmärkt resultat (förväntad botningsgrad på 70-80%) och ingen bevisad roll för lokala eller systemiska adjuvanta terapier. För patienter med avancerad, asymtomatisk sjukdom är aktiv övervakning ofta förstahandsvalet för att minimera risken för överbehandling. Systemiska terapier övervägs vanligtvis för patienter med progressiv eller symtomatisk sjukdom, även om en vanlig medicinsk metod för närvarande inte är etablerad. Tyvärr visade konventionell kemoterapi, inklusive antracyklinbaserade regimer som allmänt betraktas som grundpelaren i behandlingen av avancerade mjukdelssarkom, marginell aktivitet vid EHE. Användningen av potentiellt aktiva föreningar, såsom m-TOR-hämmare som visade sig vara den högsta aktiviteten i EHE och därför skulle kunna representera det föredragna alternativet, är begränsad av regulatoriska begränsningar eftersom de för närvarande inte är märkta i Europa för denna indikation. Med tanke på graden av osäkerhet kring EHE-hanteringen anordnades ett globalt konsensusmöte i december 2020 under paraplyet av European Society for Medical Oncology (ESMO) som involverade > 80 multidisciplinära, världsomspännande experter tillsammans med en patientrepresentant, i syfte att definiera, genom konsensus, evidensbaserad bästa praxis för den optimala strategin för primär och metastaserad EHE.

Eftersom antalet patienter till sin natur är lågt på sjukhusnivå, är det enda sättet att öka kunskapen om EHE och förbättra diagnosen, behandlingen och prognosen för denna komplexa och heterogena sjukdom att harmonisera och kombinera verkliga data från sarkomexpertcenter genom att utnyttja en bred, internationell, gemensam insats. I detta sammanhang ges en unik möjlighet av European Reference Networks (ERNs), virtuellt nätverk som inrättats av EU-kommissionen som syftar till att ta itu med sällsynta tillstånd, inklusive cancer. Bland de tre ERN:n dedikerade till cancer är EURACAN (https://euracan.eu) den som fokuserar på de 10 familjerna av sällsynta fasta cancerformer hos vuxna (RAC), inklusive mjukdelssarkom, bensarkom och gastrointestinala stromatumörer. Att främja akademisk forskning och främja epidemiologisk övervakning av sällsynta cancerformer genom att inrätta delade register är erkänt som en av ERN:s prioriteringar. Inom sarkomdomänen, med hänsyn till de utmaningar som beskrivs ovan, prioriterades ultrasällsynta sarkom, och tack vare den starka kopplingen, motivationen och stödet från EHE Rare Cancer Charity UK, beslutades att utgå från EHE. Vi tror att i detta sammanhang kommer insamlingen av högkvalitativa data från kliniska register att vara avgörande för att förbättra förståelsen av EHE naturhistoria, validera och identifiera nya prognostiska faktorer, klargöra aktiviteten och effekten av för närvarande tillgängliga behandlingsalternativ och så småningom tillhandahålla och externa kontroll som kan fungera som ett riktmärke för utveckling av nya läkemedel och stödja diskussioner med tillsynsmyndigheter.

EURACAN EHE-registret är ett prospektivt kliniskt register som kommer att samla in data från alla nya patienter som får en patologisk och molekylärt bekräftad diagnos av EHE från och med den 1 december 2023. För detta syfte utvecklades ett EHE-fokuserat kliniskt journalformulär (CRF) genom Research Electronic Data Capture (REDCap) och utformat för att fånga de specifika egenskaperna hos denna sjukdom.

För varje patient kommer datainsamlingen att omfatta:

1. En gemensam baslinje, inklusive fullständig information om demografi, komorbiditeter (särskilt fokus på immunmedierade och gynekologiska sjukdomar), samtidig medicinering, fysisk undersökning, systemiska symtom vid presentationen, tumörrelaterad smärtbedömning, blodprov, patologi och molekylära egenskaper (på diagnostiskt prov), EHE-förlängning vid baslinjen (unifokal sjukdom, lokoregional sjukdom, systemiska metastaser)
2. Beroende på sjukdomens omfattning, detaljer om stadieindelningsmodaliteter, primär plats och storlek, förlängning av metastaserande sjukdom (organ involverade, antal lesioner), närvaro och karakterisering av serosal involvering och effusion, behandling (kirurgi, strålbehandling, medicinska terapier, isolerad lem perfusion, andra lokoregionala tekniker).

Även om EHE-registret i sig inte förutser någon insamling av patologiska prover och/eller bildbehandling, kommer tillgängligheten för varje inskriven patient av patologiska prover, massiv parallell sekvenseringsdata och bildbehandling vid den bidragande institutionen att fångas upp av CRF, för att underlätta patientidentifiering för framtida dedikerade studier som kommer att innebära användning av dessa data.

Med tanke på det speciella biologiska EHE-beteendet, i frånvaro av någon händelse, kommer en obligatorisk 6-månaders uppdatering att krävas vid alla bidragande centra. I den obligatoriska 6-månadersuppdateringen kommer information från det senaste besöket att registreras gällande: fysisk undersökning, tidsintervall för utveckling av systemiska symtom, bedömning av tumörrelaterad smärta, blodprov, uppdatering om pågående behandling/aktiv övervakning (inklusive modaliteter och tidpunkt för radiologisk övervakning och radiologisk respons).

Alla händelser kommer att registreras vid tidpunkten för förekomsten (för unifokal sjukdom, lokalt återfall och metastatisk progression; för lokoregional och metastatisk sjukdom, systemisk progression). För varje händelse kommer information att registreras om fysisk undersökning, tidsintervall för utveckling av systemiska symtom, bedömning av tumörrelaterad smärtbedömning, blodprover (hemoglobin och fibrinogen), radiologiska metoder som upptäcker progression, omfattning av progression (av RECIST 1.1 och inte ), serosal involvering och/eller effusion, uppdatering om pågående behandling/aktiv övervakning.

Patientstatus (levande utan tecken på sjukdom, levande med sjukdom, död) och senaste uppföljning kommer att uppdateras vid varje datainmatning.

Registret och därför den elektroniska CRF har formats utifrån vad som har överenskommits och rapporterats i EHE-konsensusdokumentet från sarkomgemenskapen av experter, publicerat 2021. Ett startmöte för registret hölls i Milano den 15 september 2023, där EHE:s framtida kliniska registerkoordineringsteam, alla bidragande centra och patientföreningar (EHE Rare Cancer Charity UK, EHE Italia och EHE US) deltog för att presentera registret och dela gemensamma riktlinjer för klinisk praxis, härledda från konsensusdokumentet, som ska följas för patienter med EHE som ingår i registret.

Lanseringen av det potentiella kliniska EHE-registret delades med alla referensinstitutioner som tillhörde som fullvärdiga medlemmar eller associerade partners till EURACAN-sarkomdomänen (63 institutioner över hela Europa).

Projektet öppnades också för EU-institutioner som inte tillhör EURACAN och institutioner utanför EU. I detta fall, för att säkerställa en adekvat grad av expertis i sjukdomen, ombads institutionerna som var intresserade av att gå med i registret att tillhandahålla antalet nya EHE-fall (molekylärt bekräftade) som setts varje år under 3 år (2020-2021-2022) ) och en tröskel på minst 20 % av EHE nationella incidentfall valdes ut för deltagande.

Som ett resultat av denna process anslöt sig 21 institutioner till registret i september 2023, varav 17 tillhörde EURACAN, från 10 länder.

Registret är federerat och data lagras av de vårdgivare som bidrar till registret. På lokal nivå pseudonymiseras data.

Statistiska analyser kommer att utföras baserat på ett studieprotokoll. Förfrågningar kommer att utvecklas, i samarbete med kliniska experter, för att förhöra EURACAN EHE-registret för att generera beskrivande statistik och relevant information som behövs för att planera de analyser som förutses i studieprotokollet.

Datakvalitetskontroller syftar till att bedöma om datavärden finns, om de följer specifik standard och om de är trovärdiga i termer av:

• Överensstämmelse: uppgifterna bör registreras i överensstämmelse med rätt format (t.ex. värdeintervall, datumformat);
• Fullständighet: data bör inte sakna värden eller dataposter;
• Plausibilitet: uppgifterna ska vara trovärdiga (t.ex. intern konsistens; tidsmässig och atemporal jämförelse);

Kvalitetskontroller av dataöverensstämmelsen ingår i CRF i form av fördefinierade varningar och fel som körs under datainmatningen. Dessutom flera ytterligare fullständighets- och rimlighetskontroller (t.ex. fullständighet av variabler för varje patient, rimligheten av tidsintervall mellan olika datum, etc.) implementeras i ett externt webbverktyg kopplat till CRF med hjälp av API-nyckeln, som kan utföra alla datakvalitetskontroller samtidigt. API-nyckeln överförs inte utanför centret, den används endast lokalt för att utföra datakvalitetskontroller. Resultaten av dessa kontroller är tillgängliga lokalt för varje centrum och periodvis kommer de att sammanfattas i rapporter som registersamordningsteamet (INT) kommer att övervaka och diskutera med varje centrum.

Rättslig grund för registret:

I Europa kan behandlingen av personuppgifter för vetenskaplig forskning grundas på flera villkor för laglighet, fastställda i artikel 9.2 i den allmänna dataskyddsförordningen (GDPR). Bland dessa är de mest relevanta:

• samtycke från registrerade (art. 9(2) lit. a);
• eftersträvande av ett väsentligt allmänintresse, på grundval av unions- eller medlemsstatslagstiftning (art. 9(2) lit. g);
• eftersträva ett vetenskapligt forskningsändamål på grundval av unionens eller medlemsstaternas lagstiftning (art. 9(2) lit. j).

GDPR tillåter eller kräver att medlemsstaterna implementerar nationella specifikationer eller undantag från vissa regler som anges i GDPR, därför kommer den rättsliga grunden för det federerade registret att baseras på varje deltagande sjukhus på lagarna och förordningarna i landet.