Kotohoito kortico-selkärangan TDC: llä amyotrofisen lateraaliskleroosin suhteen (tDCS-ALS)
Kotipohjaisen transkraniaalisen tasavirran stimulaation tehokkuuden arviointi fyysisen toiminnan yhteydessä potilailla, joilla on amyotrofinen lateraaliskleroosi: satunnaistettu, kontrolloitu kliininen tutkimus
Amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) on progressiivinen neurologinen sairaus, joka aiheuttaa asteittaista lihaksen heikkoutta ja lihasmassan menetystä. Se vaikuttaa kaikkiin lihaksiin, jotka hallitsevat liikettä, puhetta, nielemistä ja hengitystä. Valitettavasti ALS on tällä hetkellä parantumaton, ja hoidot ovat rajalliset. Vain kaksi lääkitystä, rilutsoli ja Edaravone, on hyväksytty ja ne voivat hieman pidentää eloonjäämistä, tyypillisesti 20–48 kuukautta diagnoosista.
Viimeaikaiset tutkimukset ovat tunnistaneet hyödyllisen biomarkkerin, joka tunnetaan nimellä neurofilamenttivaloketju (NFL), joka kasvaa veressä hermosolujen vaurioituessa. NFL -tasojen mittaaminen voi auttaa seuraamaan ALS: n etenemistä.
Lupaava ei-invasiivinen hoito, jota kutsutaan transkraniaaliseksi tasavirran stimulaatioksi (TDC), on osoittanut potentiaalisia etuja ALS-potilaille. TDC: t käsittävät turvallisesti leutojen sähkövirtojen levittämisen aivojen ja selkäytimen tietyille alueille. Tämän lähestymistavan tavoitteena on stimuloida hermosoluja, parantaa mahdollisesti niiden toimintaa ja hidastaa sairauden etenemistä. Alkuperäiset tutkimukset ovat ilmoittaneet lihasvoiman ja eloonjäämisen väliaikaisista parannuksista, kun TDC: tä käytettiin lyhyessä ajassa.
Näiden rohkaisevien tulosten perusteella tutkimuksemme ehdottaa uutta kotitalouspohjaista TDCS-hoito-ohjelmaa, joka on suunniteltu erityisesti ALS-potilaille. Osallistujat käyttävät helppokäyttöistä, turvallista ja kannettavaa laitetta kotona. Käsittely sisältää elektrodien asettamisen päänahan ja kaulan alueelle sekä aivojen että selkäytimen motoristen alueiden stimuloimiseksi. Hoitoistunnot järjestetään viisi päivää viikossa 16 viikon aikana.
Tämä kotipohjainen lähestymistapa antaa potilaille mahdollisuuden saada mukavasti hoitoa ilman päivittäisiä matkoja sairaalaan, mikä tekee hoidosta helpompaa ja kätevämpää. Tarjoamalla tätä hoitoa kotona pyrimme parantamaan ALS -potilaiden elämänlaatua ja tutkimaan uusia mahdollisuuksia ALS: n ja muiden neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa ja hallinnassa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) on peruuttamaton neurodegeneratiivinen häiriö, jolle on ominaista progressiivinen lihaksen heikkous ja surkastuminen, mikä vaikuttaa kaikkiin luuranko- ja hengityslihaksiin. Tämä johtaa lisääntyviin vaikeuksiin puheen, nielemisen ja lopulta hengittämiseen. Neurofilamentin kevyen ketjun (NFL) tasojen lisääntyminen neuronaalisten vaurioiden biomarkereissa on myös dokumentoitu ja ne voivat toimia välineenä taudin etenemisen seurantaan. Keskimääräinen eloonjääminen vaihtelee 20 - 48 kuukautta. Tällä hetkellä ALS: lle ei ole parannuskeinoa. Vain kaksi lääkettä, rilutsoli ja Edaravone, ovat osoittaneet vaatimatonta eloonjäämisen jatkamista. Tässä yhteydessä transkraniaalinen tasavirta stimulaatio (TDCS) on syntynyt lupaavana ei-invasiivisena neuromoduloivana tekniikana, joka pystyy moduloimaan keskushermoston herkkyyttä. Sen suosio kasvaa sen yksinkertaisuuden, edullisten kustannusten ja laajan terapeuttisen potentiaalin vuoksi erilaisissa neurodegeneratiivisissa olosuhteissa. TDC: t aiheuttavat pitkäaikaisia vaikutuksia synaptiseen plastisuuteen motorisessa aivokuoressa, pääasiassa moduloimalla NMDA-reseptoreita ja GABAergic-järjestelmiä. Ottaen huomioon, että ALS: llä on sekä ylemmän että alemman motoristen hermosolujen peruuttamaton rappeutuminen motorisessa aivokuoressa ja selkäytimessä, TDC: t voivat tarjota terapeuttista hyötyä. Alustavat tutkimukset ovat osoittaneet, että lihasvoiman ja eloonjäämisen ohimenevät parannukset kortico-selkärangan TDC: n jälkeen, jotka on annettu kahden viikon aikana.
Näiden havaintojen perusteella ehdotetaan protokollaa kotipohjaiseen TDCS-hoitoon ALS-potilailla, jotka koostuvat useista istunnoista, joiden tarkoituksena on saavuttaa suurempia ja kestävämpiä vaikutuksia. Käytetään erityisesti kotikäyttöön tarkoitettua aivostimulaatiolaitetta. Tämä laite sisältää turvaominaisuuksia, jotka seuraavat väärää käyttöä varten.
Menetelmä sisältää anodaalisen stimulaation soveltamisen motorisen aivokuoren yli ja katodaltimulaatio kohdunkaulan selkäytimen yli. Stimulaatioistunnot suoritetaan viisi päivää viikossa 16 viikon ajan. Kotipohjainen TDCS tarjoaa turvallisen vaihtoehdon sairaalapohjaiselle hoidolle, joka poistaa päivittäisen matkan tarpeen ja antaa potilaille mahdollisuuden hoitaa hoitoa omien kotejensa mukaisesti. Tämä lähestymistapa edustaa potentiaalisesti merkittävää innovaatiota ALS-hoidossa, joka ei ole invasiivinen, turvallinen ja saatavissa oleva terapeuttinen vaihtoehto, joka voi parantaa elämänlaatua ja avointa uusia tapoja neurodegeneratiivisen sairauden hoidon tutkimukselle.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Alberto Benussi, MD
- Puhelinnumero: +39 0403994282
- Sähköposti: benussialberto@gmail.com
Opiskelupaikat
-
-
-
Trieste, Italia, 34149
- Rekrytointi
- Clinica Neurologica, Azienda Sanitaria Universitaria Giuliano Isontina
-
Päätutkija:
- Alberto Benussi, MD
-
Ottaa yhteyttä:
- Alberto Benussi, MD
- Puhelinnumero: +39 0403994282
- Sähköposti: benussialberto@gmail.com
-
Alatutkija:
- Paolo Manganotti, MD, PhD
-
Alatutkija:
- Alessio Bratina, MD
-
Alatutkija:
- Edoardo Ricci, MD
-
Alatutkija:
- Jacopo Della Toffola, MD
-
Alatutkija:
- Magda Quagliotto, MD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Mies- tai naaraspotilaat, joilla on todennäköinen, laboratoriota tuettu ALS-diagnoosi tai määritelty ALS nykyisten kliinisten kriteerien mukaisesti
- Ikä yli 18 vuotta
- Sairauden alkaminen ≤ 24 kuukautta
- Taudin eteneminen viimeisen 3 kuukauden aikana
- Pistemäärä ≥ 2 "hengitysvaje" -kohdassa ALS: n funktionaalisen luokituksen asteikolla tarkistettu (ALSFRS-R)
- Hoito rilutsolilla tai Edaravonilla on sallittua, mikäli se on ollut vakaa vähintään yhden kuukauden ajan ennen tutkimuksen ilmoittautumista tai ei ALS-spesifistä hoitoa
- Hoitajan läsnäolo, joka voi auttaa potilasta ja joka on onnistuneesti suorittanut tarvittavan koulutuksen laitteen käytössä
- Tietoisen suostumuksen allekirjoitus
Poissulkemiskriteerit:
- Ihmiset, joilla on kiinteät sähköstimulaattorit (esim. Sydäntahdistimet, hermostimulaattorit, kuuloimplantit), jotka eivät toimi tai vaurioituisi sähkökenttä;
- Ihmiset, joilla on erityisiä kallonsisäisiä metallia vieraita kappaleita (esim. sirut, jotkut proteesit, ruuvit ja kynnet), jotka voivat olla vuorovaikutuksessa sähkökentän kanssa
- Ihmiset, joilla on epilepsia;
- Koska TDC: ien vaikutuksia kehittyvään sikiöön ei tiedetä, raskaana olevat naiset jätetään tutkimuksen ulkopuolelle.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Oikeat TDC: t
Transkraniaaliseen tasavirran stimulaatioon (TDC) käytetty laite on Soterix Medical 1x1 TES mini-ct. Laite on suunniteltu käyttämään potilaita kotona, sisäänrakennetulla turvallisuuskontrollilla riittävän ja turvallisen stimulaation varmistamiseksi. Laitteen elektrodit sijoitetaan seuraavan kaavion mukaisesti: Yksi elektrodi (anodi) levitetään motoristen korttien päällä olevalle iholle, yksi elektrodi (katodi) levitetään kohdunkaulan johdon päällä olevalle iholle, joka vastaa C6: ta. Annostus: 4 mA anodaaliseen elektrodiin ja 4 mA katodalelektrodille (intensiteetti voi vähentää, ellei potilas ei halua). Stimulaation kesto: 20 minuuttia istuntoa kohti. Taajuus: 5 päivää viikossa (maanantaista perjantaihin) 16 viikon ajan. |
Laitteen elektrodit sijoitetaan seuraavan kaavion mukaisesti: Yksi elektrodi (anodi) levitetään motoristen korttien päällä olevalle iholle, yksi elektrodi (katodi) levitetään kohdunkaulan johdon päällä olevalle iholle, joka vastaa C6: ta. Annostus: 4 mA anodaaliseen elektrodiin ja 4 mA katodalelektrodille (intensiteetti voi vähentää, ellei potilas ei halua).
Stimulaation kesto: 20 minuuttia istuntoa kohti.
Taajuus: 5 päivää viikossa (maanantaista perjantaihin) 16 viikon ajan.
|
|
Huijausvertailija: Huijaus
Lumelääkettä käyttää samaa mallia kuin TDCS -laite, mutta toimittamatta virtaa. Elektrodit sijoitetaan samalla tavalla kuin aktiivinen laite, mutta nykyinen virtaus rajoittuu ramppiin (stimulaation alkamiseen) ja alhaiseen (stimulaation loppu) vaiheeseen, jäljittelemällä stimulaation tunne tarjoamatta todellista hoitoa. Annostus: Stimulaation simulointi ilman todellista virtaa. Stimulaation kesto: 20 minuuttia istuntoa kohti. Taajuus: 5 päivää viikossa (maanantaista perjantaihin) 16 viikon ajan. |
Elektrodit sijoitetaan samalla tavalla kuin aktiivinen laite, mutta nykyinen virtaus rajoittuu ramppiin (stimulaation alkamiseen) ja alhaiseen (stimulaation loppu) vaiheeseen, jäljittelemällä stimulaation tunne tarjoamatta todellista hoitoa.
Annostus: Stimulaation simulointi ilman todellista virtaa.
Stimulaation kesto: 20 minuuttia istuntoa kohti.
Taajuus: 5 päivää viikossa (maanantaista perjantaihin) 16 viikon ajan.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Ero ALSFRS-R: ssä ryhmien välillä 16 viikossa.
Aikaikkuna: Perustaso - 16 viikkoa
|
Ero ALS: n funktionaalisen luokituksen asteikon tarkistetussa (ALSFRS-R) ryhmien välillä 16 viikossa.
ALSFRS tarjoaa lääkärin luoman arvion potilaan funktionaalisen heikentymisen asteesta, jota voidaan arvioida sarjassa objektiivisesti arvioidakseen mahdollisia vasteita sairauden hoitoon tai etenemiseen.
ALSFRS sisältää kymmenen kysymystä, jotka arvioivat potilaiden funktionaalisen heikkenemisen tasoa suorittaessaan yhden kymmenestä yleisestä tehtävistä.
Jokainen tehtävä on arvioitu viiden pisteen asteikolla 0: sta (ei voi tehdä) 4 (normaali kyky).
Yksittäiset esinepisteet summataan, jotta saadaan ilmoitettu pisteet 40 (ei heikentymistä) ja 0 (vaikea heikkeneminen).
|
Perustaso - 16 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Ero ALSFRS-R: ssä ryhmien välillä 32 viikossa 48 viikossa
Aikaikkuna: 32 viikkoa - 48 viikkoa
|
Ero ALS: n funktionaalisen luokituksen asteikolla (ALSFRS-R) ryhmien välillä 32 viikossa 48 viikossa.
ALSFRS tarjoaa lääkärin luoman arvion potilaan funktionaalisen heikentymisen asteesta, jota voidaan arvioida sarjassa objektiivisesti arvioidakseen mahdollisia vasteita sairauden hoitoon tai etenemiseen.
ALSFRS sisältää kymmenen kysymystä, jotka arvioivat potilaiden funktionaalisen heikkenemisen tasoa suorittaessaan yhden kymmenestä yleisestä tehtävistä.
Jokainen tehtävä on arvioitu viiden pisteen asteikolla 0: sta (ei voi tehdä) 4 (normaali kyky).
Yksittäiset esinepisteet summataan, jotta saadaan ilmoitettu pisteet 40 (ei heikentymistä) ja 0 (vaikea heikkeneminen).
|
32 viikkoa - 48 viikkoa
|
|
Ero alsaq-40: ssä ryhmien välillä
Aikaikkuna: Perustaso - 16 viikkoa - 32 viikkoa - 48 viikkoa
|
Ero amyotrofisen lateraaliskleroosin arviointikyselylomake-40-pisteet (ALSAQ-40) lähtötasosta. Amyotrofinen lateraaliskleroosin arviointikysely (ALSAQ) on potilaan itse ilmoittama terveystilan asteikko. ALSAQ: ta käytetään erityisesti mitata amyotrofista lateraaliskleroosia sairastavien potilaiden subjektiivista hyvinvointia. Siellä on 40 kohtaa/kysymyksiä, joissa on 5 erillistä asteikkoa: fyysinen liikkuvuus (10 tuotetta), päivittäisen elämän ja itsenäisyyden toiminnot (10 tuotetta), syöminen ja juominen (3 tuotetta), viestintä (7 tuotetta), emotionaalisia reaktioita (10 tuotetta). Potilaita pyydetään ajattelemaan vaikeuksia, joita he ovat saattaneet kokenut viimeisen kahden viikon aikana (esim. Minulla on ollut vaikea ruokkia itseäni). Potilaita pyydetään ilmoittamaan kunkin tapahtuman taajuus valitsemalla yksi viidestä vaihtoehdoista (Likert -asteikko): Koskaan/harvoin/joskus/usein/aina tai ei voi tehdä ollenkaan. Kokonaismäärä vaihtelee 0: sta (ei heikentymistä) - 160 (vaikea heikkeneminen). |
Perustaso - 16 viikkoa - 32 viikkoa - 48 viikkoa
|
|
Ero hoitajien kuormitusvarastojen (CBI) pisteet ryhmien välillä
Aikaikkuna: Perustaso - 16 viikkoa - 32 viikkoa - 48 viikkoa
|
Ero hoitajien kuormitusvarastojen (CBI) pisteet ryhmien välillä lähtötilanteessa. CBI-asteikko on 24-esineasteikko, joka on suunniteltu arvioimaan ikääntyneiden hoitajien kokemusta.
Moniulotteinen instrumentti arvioi viisi taakan aluetta (ajasta riippuvuus, kehitys, fyysinen, sosiaalinen ja emotionaalinen).
Kohteet pisteytetään 4-pisteisessä asteikolla, vaihtelevat "ei ollenkaan kuvaava"-"erittäin kuvaava".
Asteikko vaihtelee välillä 0 (ei heikentymistä) 96: een (vaikea heikkeneminen).
|
Perustaso - 16 viikkoa - 32 viikkoa - 48 viikkoa
|
|
Elämänlaadun ero EQ-5D-5L asteikko ryhmien välillä
Aikaikkuna: Perustaso - 16 viikkoa - 32 viikkoa - 48 viikkoa
|
Elämänlaadussa EQ-5D-5L asteikko ryhmien välillä lähtötilanteessa. Kuvaileva järjestelmä käsittää viisi ulottuvuutta: liikkuvuus, itsehoito, tavanomainen aktiviteetti, kipu/epämukavuus ja ahdistus/masennus.
Jokaisella ulottuvuudella on 5 tasoa: ei ongelmia, pieniä ongelmia, kohtalaisia ongelmia, vakavia ongelmia ja äärimmäisiä ongelmia.
Potilasta pyydetään ilmoittamaan terveystilansa merkitsemällä laatikko sopivimman lausunnon vieressä jokaisessa viidessä ulottuvuudessa.
Asteikko vaihtelee 5: stä (ei heikentymistä) - 25 (vaikea heikkeneminen).
|
Perustaso - 16 viikkoa - 32 viikkoa - 48 viikkoa
|
|
Manuaalisen dynamometrin arvioitujen lihasvoiman ero lähtötilanteesta
Aikaikkuna: Perustaso - 16 viikkoa - 32 viikkoa - 48 viikkoa
|
Lihasvoimaa arvioidaan käyttämällä kädessä pidettävää dynamometriä, validoitua työkalua isometrisen lihasvoiman objektiiviseen mittaamiseen.
ALS: ään yleensä osallistuvat lihasryhmät arvioidaan kahdenvälisesti käyttämällä standardisoituja testausasentoja.
Jokaiselle lihasryhmälle osallistujia kehotetaan suorittamaan maksimaalinen vapaaehtoinen isometrinen supistuminen dynamometriä vastaan noin 3-5 sekunnin ajan.
Kaksi tutkimusta suoritetaan lihasta kohden, ja suurin huippuvoima (mitattu Newtonsissa) kirjataan.
Arvioidaan 10 lihasta sivua kohti (20 kokonaisuutena).
|
Perustaso - 16 viikkoa - 32 viikkoa - 48 viikkoa
|
|
Ero plasman neurofilamenttitasoissa ryhmien välillä
Aikaikkuna: Perustaso - 16 viikkoa - 32 viikkoa - 48 viikkoa
|
Ero plasman neurofilamenttitasoissa ryhmien välillä lähtötasosta.
Neurofilamentin kevyt ketju (NFL), neuroaksonaalisen vaurion vakiintunut biomarkkeri, voidaan luotettavasti kvantitatiivisesti plasmassa (PNFL) ja on osoittanut erinomaista diagnostista tarkkuutta potilailla, joilla on amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS), joilla on ALS-jäljittely-oireyhtymät.
Lisäksi lukuisissa tutkimuksissa on korostettu sekä aivo -selkäympäristön (CNFL) että plasman (PNFL) NFL -tasojen prognostinen arvo, joka ilmoittaa voimakkaat korrelaatiot sairauden etenemisnopeuden (DPR) ja yleisen eloonjäämisen kanssa.
Erityisesti varhaiset pitkittäistutkimukset osoittavat, että PNFL -tasot pysyvät suhteellisen vakaina sairauskurssilla korostaen heidän lupauksiaan biomarkkereina terapeuttisen vasteen seuraamiseksi.
|
Perustaso - 16 viikkoa - 32 viikkoa - 48 viikkoa
|
|
Ero eloonjäämisessä oireiden alkamisesta ryhmien välillä
Aikaikkuna: Jatkuvasti - 48 viikkoa
|
Ero eloonjäämisessä oireiden alkamisesta ryhmien välillä.
Selviytyminen on määritelty ajankohtana oireiden alkamisesta kuolemaan mistä tahansa syystä.
Potilaat, jotka ovat elossa viimeisen seurannan aikaan, sensuroidaan viimeisen kontaktin päivämääränä.
|
Jatkuvasti - 48 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Alberto Benussi, MD, University of Trieste
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Benussi A, Koch G, Cotelli M, Padovani A, Borroni B. Cerebellar transcranial direct current stimulation in patients with ataxia: A double-blind, randomized, sham-controlled study. Mov Disord. 2015 Oct;30(12):1701-5. doi: 10.1002/mds.26356. Epub 2015 Aug 14.
- Benussi A, Di Lorenzo F, Dell'Era V, Cosseddu M, Alberici A, Caratozzolo S, Cotelli MS, Micheli A, Rozzini L, Depari A, Flammini A, Ponzo V, Martorana A, Caltagirone C, Padovani A, Koch G, Borroni B. Transcranial magnetic stimulation distinguishes Alzheimer disease from frontotemporal dementia. Neurology. 2017 Aug 15;89(7):665-672. doi: 10.1212/WNL.0000000000004232. Epub 2017 Jul 26.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 371/2024H
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Oikeat TDC: t
-
The Hong Kong Polytechnic UniversityThe University of Hong Kong; University of Magdeburg; University of WaterlooRekrytointi
-
University Hospital of FerraraValmisMinimaalitietoinen tila | TBIItalia
-
National University Hospital, SingaporeNational University Health System, Singapore; Agency for Science, Technology...Valmis
-
University of South CarolinaMedical University of South Carolina; National Institute on Deafness and...Valmis
-
University Hospital of FerraraRekrytointi
-
University Hospital of FerraraValmis
-
University of MinnesotaLopetettu
-
University of DenverValmis
-
Arizona State UniversityUniversidad Autonoma de Nuevo Leon; Instituto Nacional Psiquiatrico de México... ja muut yhteistyökumppanitValmis
-
Mathematica Policy Research, Inc.Office of Population Affairs, Department of Health and Human ServicesValmis