Une étude sur le MEK162 (binimetinib) en association avec le pexidartinib chez des patients atteints d'une tumeur stromale gastro-intestinale avancée (GIST)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir des GIST confirmés pathologiquement.
• Dans l'étude d'escalade de dose de phase I, doit avoir des GIST localement avancés, non résécables ou métastatiques et avoir progressé sous imatinib.
• Dans la partie d'extension de dose de l'étude de phase I, les patients doivent avoir des GIST localement avancés, non résécables ou métastatiques résistants à l'imatinib. Cette population comprend les patients qui n'ont pas été traités par l'imatinib (imatinib-naïfs) mais considérés comme ayant une résistance primaire à l'imatinib, c'est-à-dire KIT/PDGFRA GIST de type sauvage et patients atteints d'une maladie réfractaire à l'imatinib, c'est-à-dire ayant déjà reçu un traitement par imatinib.
• Les patients doivent être âgés d'au moins 18 ans.
• La maladie doit être mesurable par RECIST 1.1.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1.
• Le patient doit être capable de prendre des médicaments par voie orale.
• Les patients doivent signer un document de consentement éclairé.

• Fonction rénale, hépatique et hématologique adéquate définie par :

  • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL
  • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • AST sérique (SGOT) et/ou ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN si considéré comme dû à une tumeur)
  • NAN ≥ 1500/mm^3
  • Plaquettes ≥ 100 000/mm^3
  • Hémoglobine ≥ 9g/dL
• Les patientes en âge de procréer sont autorisées à participer à l'étude tant qu'elles consentent à éviter de mettre leur partenaire enceinte ou à tomber enceinte, respectivement, en utilisant une méthode de contraception fiable pendant et pendant les 3 mois suivant la dernière dose des médicaments à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours suivant le traitement.
• Les femmes en âge de procréer peuvent être incluses si elles sont chirurgicalement stériles ou considérées comme ménopausées. Les femmes qui ont documenté au moins 12 mois d'aménorrhée spontanée et qui ont un taux de FSH > 40 mUI/mL seront considérées comme ménopausées.

Critère d'exclusion:

• Les patients ont une maladie grave et/ou non contrôlée (c'est-à-dire un diabète non contrôlé, une maladie rénale chronique ou une infection active non contrôlée).
• Les patients ont des métastases cérébrales actives connues.
• Maladie leptoméningée
• Les patients ont une maladie hépatique chronique connue (c'est-à-dire une cirrhose)
• Infection active ou chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'hépatite B ou infection active ou chronique connue par le virus de l'immunodéficience humaine. Une infection hépatique antérieure qui a été traitée avec un traitement hautement efficace sans signe d'infection résiduelle (y compris des charges virales indétectables pendant le traitement antiviral) et avec une fonction hépatique normale (ALT, AST, bilirubine totale et directe </= LSN) est autorisée
• Tuberculose active connue
• Tumeur maligne localement avancée ou métastatique active inopérable concomitante (autre que les tumeurs malignes, dont l'investigateur détermine qu'elles sont peu susceptibles d'interférer avec le traitement et l'analyse de l'innocuité ou sont moins prioritaires que leur diagnostic de GIST avancé).
• Les patients ont des antécédents ou des signes actuels de rétinopathie séreuse centrale (RSC) ou d'occlusion veineuse rétinienne (RVO) ou de facteurs prédisposant à la RSC ou à la RVO (c. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, diabète sucré non contrôlé, syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité).
• Antécédents de maladie dégénérative rétinienne.
• Histoire du syndrome de Gilbert.
• Les patients ont une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants : 1) Antécédents de syndrome coronarien aigu, y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage coronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent < 6 mois avant le dépistage ; 2) insuffisance cardiaque chronique symptomatique (critères de la New York Heart Association, classe II-IV) ; 3) preuve d'arythmies cardiaques cliniquement significatives et/ou d'anomalies de la conduction < 6 mois avant le dépistage, à l'exception de la fibrillation auriculaire (FA) et de la tachycardie paroxystique supraventriculaire (PSVT).
• Un intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) de dépistage ≥ 450 ms (hommes) ou ≥ 470 ms (femmes).
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un scanner ou un échocardiogramme à acquisition multiple (MUGA)
• Hypertension artérielle non contrôlée définie comme une élévation persistante de la pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou de la pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg malgré le traitement en cours.
• Antécédents d'événements thromboemboliques ou cérébrovasculaires ≤ 6 mois avant le début du traitement à l'étude, y compris les accidents ischémiques transitoires, les accidents vasculaires cérébraux, la thrombose veineuse profonde ou les embolies pulmonaires
• Les patients qui ont des troubles neuromusculaires associés à une élévation de la créatinine phosphokinase (c.-à-d. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale).
• Patients qui envisagent de se lancer dans un nouveau régime d'exercice intense après la première dose du traitement à l'étude. NB : Les activités musculaires, telles que les exercices intenses, qui peuvent entraîner une augmentation significative des taux plasmatiques de CK doivent être évitées pendant le traitement par MEK162 ;
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale (par exemple, nausées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, maladies ulcéreuses, résection intestinale avec diminution de l'absorption intestinale).
• Antécédents de maladie inflammatoire chronique de l'intestin ou de maladie de Crohn nécessitant une intervention médicale (médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs ou chirurgie) ≤ 12 mois avant la randomisation
• Antécédents connus de pancréatite aiguë ou chronique
• Les patients ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant l'entrée dans l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle procédure
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.
• Patients ayant des antécédents significatifs de non-conformité aux régimes médicaux ou incapables d'accorder un consentement éclairé fiable.