Een studie van MEK162 (binimetinib) in combinatie met pexidartinib bij patiënten met gevorderde gastro-intestinale stromale tumor (GIST)

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten pathologisch bevestigde GIST hebben.
• Moet in de fase I-dosisescalatiestudie lokaal gevorderde, inoperabele of gemetastaseerde GIST hebben en progressie hebben gemaakt op imatinib.
• In het dosisuitbreidingsgedeelte van de fase I-studie moeten patiënten lokaal gevorderde, inoperabele of gemetastaseerde GIST hebben die resistent is tegen imatinib. Deze populatie omvat patiënten die niet zijn behandeld met imatinib (imatinib-naïef) maar waarvan wordt aangenomen dat ze primaire resistentie tegen imatinib hebben, d.w.z. KIT/PDGFRA wild-type GIST, en patiënten met imatinib-refractaire ziekte, d.w.z. die eerder met imatinib zijn behandeld.
• Patiënten moeten minimaal 18 jaar oud zijn.
• Ziekte moet meetbaar zijn met RECIST 1.1.
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1.
• De patiënt moet in staat zijn orale medicatie in te nemen.
• Patiënten moeten een geïnformeerd toestemmingsdocument ondertekenen.

• Adequate nier-, lever- en hematologische functie gedefinieerd door:

  • Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl
  • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
  • Serum AST (SGOT) en/of ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (of ≤ 5,0 x ULN indien beschouwd als gevolg van tumor)
  • ANC ≥ 1500/mm^3
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm^3
  • Hemoglobine ≥ 9g/dL
• Patiënten die zwanger kunnen worden, worden toegelaten tot het onderzoek, zolang ze ermee instemmen om te voorkomen dat hun partner zwanger wordt of zwanger wordt, respectievelijk, door betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen na de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, kunnen worden opgenomen als ze chirurgisch steriel zijn of als postmenopauzaal worden beschouwd. Vrouwen met documentatie van ten minste 12 maanden spontane amenorroe en een FSH-waarde >40mIU/mL zullen als postmenopauzaal worden beschouwd.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten hebben een ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening (d.w.z. ongecontroleerde diabetes, chronische nierziekte of actieve ongecontroleerde infectie).
• Patiënten hebben actieve hersenmetastasen gekend.
• Leptomeningeale ziekte
• Patiënten hebben een chronische leveraandoening (d.w.z. cirrose) gekend
• Actieve of chronische infectie met hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus of bekende actieve of chronische infectie met humaan immunodeficiëntievirus. Eerdere hepatitis-infectie die is behandeld met zeer effectieve therapie zonder bewijs van resterende infectie (inclusief niet-detecteerbare virale belasting tijdens antivirale therapie) en met een normale leverfunctie (ALT, AST, totaal en direct bilirubine </= ULN) is toegestaan
• Bekende actieve tuberculose
• Gelijktijdige actieve inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde maligniteiten (anders dan maligniteiten, waarvan de onderzoeker vaststelt dat het onwaarschijnlijk is dat ze de behandeling en veiligheidsanalyse zullen verstoren of dat ze minder prioriteit hebben bij de behandeling dan hun diagnose van gevorderde GIST).
• Patiënten hebben een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van centrale sereuze retinopathie (CSR) of retinale veneuze occlusie (RVO) of predisponerende factoren voor CSR of RVO (d.w.z. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus, hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen).
• Geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte.
• Geschiedenis van het syndroom van Gilbert.
• Patiënten hebben een klinisch significante cardiovasculaire aandoening, waaronder een van de volgende: 1) Voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom waaronder myocardinfarct, onstabiele angina, CABG, coronaire angioplastiek of stenting < 6 maanden voorafgaand aan de screening; 2) symptomatisch chronisch hartfalen (New York Heart Association Criteria, klasse II-IV); 3) bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsafwijkingen < 6 maanden voorafgaand aan de screening behalve atriumfibrilleren (AF) en paroxismale supraventriculaire tachycardie (PSVT).
• Een screening Fridericia gecorrigeerd QT-interval (QTcF) ≥ 450 ms (mannen) of ≥ 470 ms (vrouwen).
• Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) <50% zoals bepaald door een multigated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie gedefinieerd als aanhoudende verhoging van de systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg ondanks huidige therapie.
• Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen ≤ 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, waaronder voorbijgaande ischemische aanvallen, cerebrovasculaire accidenten, diepe veneuze trombose of longembolie
• Patiënten met neuromusculaire aandoeningen die verband houden met verhoogde creatininefosfokinase (d.w.z. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie).
• Patiënten die van plan zijn om na de eerste dosis studiebehandeling aan een nieuw inspannend oefenregime te beginnen. NB: Spieractiviteiten, zoals zware inspanning, die kunnen leiden tot significante verhogingen van de plasma-CK-spiegels, moeten tijdens de MEK162-behandeling worden vermeden;
• Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte (bijv. ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, ulceratieve ziekten, darmresectie met verminderde intestinale absorptie).
• Geschiedenis van chronische inflammatoire darmziekte of de ziekte van Crohn die medische interventie vereist (immunomodulerende of immunosuppressieve medicatie of chirurgie) ≤ 12 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Bekende voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis
• Patiënten ondergingen een grote operatie binnen 3 weken voorafgaand aan deelname aan de studie of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn en gedurende 3 maanden na het stoppen van de behandeling, en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.
• Patiënten met een significante geschiedenis van niet-naleving van medische regimes of met het onvermogen om betrouwbare geïnformeerde toestemming te verlenen.