Um estudo de MEK162 (binimetinibe) em combinação com pexidartinibe em pacientes com tumor estromal gastrointestinal avançado (GIST)

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter GIST confirmado patologicamente.
• No estudo de escalonamento de dose de Fase I, deve ter GIST localmente avançado, irressecável ou metastático e progrediu com imatinibe.
• Na porção de expansão da dose do estudo de fase I, os pacientes devem ter GIST localmente avançado, irressecável ou metastático resistente ao imatinibe. Esta população inclui pacientes que não foram tratados com imatinibe (naïve para imatinibe), mas considerados como tendo resistência primária ao imatinibe, ou seja, KIT/PDGFRA tipo selvagem GIST e pacientes com doença refratária ao imatinibe, ou seja, tiveram tratamento anterior com imatinibe.
• Os pacientes devem ter pelo menos 18 anos de idade.
• A doença deve ser mensurável pelo RECIST 1.1.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1.
• O paciente deve ser capaz de tomar medicamentos orais.
• Os pacientes devem assinar um documento de consentimento informado.

• Função renal, hepática e hematológica adequada definida por:

  • Creatinina Sérica ≤ 1,5 mg/dL
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN)
  • Soro AST (SGOT) e/ou ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN se considerado devido a tumor)
  • ANC ≥ 1500/mm^3
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm^3
  • Hemoglobina ≥ 9g/dL
• Pacientes com potencial para engravidar são permitidos no estudo, desde que consintam em evitar engravidar ou engravidar de suas parceiras, respectivamente, usando métodos confiáveis ​​de contracepção durante e por 3 meses após a última dose dos medicamentos do estudo.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo no prazo de 14 dias após o tratamento.
• Mulheres sem potencial para engravidar podem ser incluídas se forem cirurgicamente estéreis ou consideradas pós-menopáusicas. Mulheres com documentação de pelo menos 12 meses de amenorréia espontânea e nível de FSH > 40mIU/mL serão consideradas pós-menopáusicas.

Critério de exclusão:

• Os pacientes têm uma doença médica grave e/ou não controlada (ou seja, diabetes não controlada, doença renal crônica ou infecção ativa não controlada).
• Os pacientes têm metástases cerebrais ativas conhecidas.
• doença leptomeníngea
• Os pacientes têm doença hepática crônica conhecida (ou seja, cirrose)
• Infecção ativa ou crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B ou infecção ativa ou crônica conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana. Infecção prévia por hepatite tratada com terapia altamente eficaz sem evidência de infecção residual (incluindo cargas virais indetectáveis ​​durante a terapia antiviral) e com função hepática normal (ALT, AST, bilirrubina total e direta </= LSN) é permitida
• Tuberculose ativa conhecida
• Malignidade metastática ou localmente avançada ativa inoperável concomitante (exceto malignidades, que o investigador determina que provavelmente não interferem no tratamento e na análise de segurança ou são menos prioritárias no tratamento do que o diagnóstico de GIST avançado).
• Os pacientes têm histórico ou evidência atual de retinopatia serosa central (CSR) ou oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores predisponentes para CSR ou RVO (ou seja, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, diabetes mellitus não controlada, hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade).
• Histórico de doença degenerativa da retina.
• História da síndrome de Gilbert.
• Os pacientes têm doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes: 1) História de síndrome coronariana aguda, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, CABG, angioplastia coronária ou colocação de stent < 6 meses antes da triagem; 2) insuficiência cardíaca crônica sintomática (Critérios da New York Heart Association, Classe II-IV); 3) evidência de arritmias cardíacas clinicamente significativas e/ou anormalidades de condução < 6 meses antes da triagem, exceto fibrilação atrial (FA) e taquicardia supraventricular paroxística (PSVT).
• Um intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF) de triagem ≥ 450 ms (homens) ou ≥ 470 ms (mulheres).
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) <50%, conforme determinado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma
• Hipertensão arterial não controlada definida como elevação persistente da pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg apesar da terapia atual.
• Histórico de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares ≤ 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo ataques isquêmicos transitórios, acidentes cerebrovasculares, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar
• Pacientes com distúrbios neuromusculares associados a creatinina fosfoquinase elevada (ou seja, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal).
• Pacientes que planejam embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após a primeira dose do tratamento do estudo. NB: Atividades musculares, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de CK, devem ser evitadas durante o tratamento com MEK162;
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal (por exemplo, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, doenças ulcerativas, ressecção intestinal com diminuição da absorção intestinal).
• História de doença inflamatória intestinal crônica ou doença de Crohn que requer intervenção médica (medicamentos imunomoduladores ou imunossupressores ou cirurgia) ≤ 12 meses antes da randomização
• História conhecida de pancreatite aguda ou crônica
• Pacientes submetidos a uma grande cirurgia dentro de 3 semanas antes da entrada no estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 3 meses após a interrupção do tratamento e não devem ter filhos nesse período. Um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.
• Pacientes com qualquer histórico significativo de não adesão a regimes médicos ou com incapacidade de conceder consentimento informado confiável.