En undersøgelse af MEK162 (Binimetinib) i kombination med Pexidartinib hos patienter med avanceret gastrointestinal stromal tumor (GIST)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have patologisk bekræftet GIST.
• I fase I-dosiseskaleringsstudiet skal den have lokalt fremskreden, inoperabel eller metastatisk GIST og have progredieret med imatinib.
• I dosisudvidelsesdelen af ​​fase I-studiet skal patienter have lokalt fremskreden, inoperabel eller metastatisk GIST, der er resistent over for imatinib. Denne population omfatter patienter, der ikke er blevet behandlet med imatinib (imatinib-naive), men som anses for at have primær resistens over for imatinib, dvs. KIT/PDGFRA vildtype GIST og patienter med imatinib-refraktær sygdom, dvs. har haft tidligere behandling med imatinib.
• Patienter skal være mindst 18 år.
• Sygdom skal kunne måles med RECIST 1.1.
• ECOG Performance Status 0 eller 1.
• Patienten skal kunne tage oral medicin.
• Patienter skal underskrive et informeret samtykkedokument.

• Tilstrækkelig nyre-, lever- og hæmatologisk funktion defineret ved:

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL
  • Total serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
  • Serum AST (SGOT) og/eller ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN, hvis det vurderes på grund af tumor)
  • ANC ≥ 1500/mm^3
  • Blodplader ≥ 100.000/mm^3
  • Hæmoglobin ≥ 9g/dL
• Patienter i den fødedygtige alder har tilladelse til at deltage i undersøgelsen, så længe de giver samtykke til at undgå at gøre deres partner henholdsvis gravid eller blive gravid ved at bruge en pålidelig præventionsmetode under og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlerne.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage efter behandlingen.
• Kvinder i ikke-fertil alder kan inkluderes, hvis de enten er kirurgisk sterile eller anses for postmenopausale. Kvinder, der har dokumentation for mindst 12 måneders spontan amenoré og har et FSH-niveau >40mIU/ml, vil blive betragtet som postmenopausale.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter har en alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk sygdom (dvs. ukontrolleret diabetes, kronisk nyresygdom eller aktiv ukontrolleret infektion).
• Patienter har kendt aktiv hjernemetastaser.
• Leptomeningeal sygdom
• Patienter har kendt kronisk leversygdom (dvs. cirrhose)
• Aktiv eller kronisk infektion med hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus eller kendt aktiv eller kronisk infektion med human immundefektvirus. Tidligere hepatitisinfektion, der er blevet behandlet med yderst effektiv behandling uden tegn på resterende infektion (inklusive upåviselig viral belastning under antiviral behandling) og med normal leverfunktion (ALAT, ASAT, total og direkte bilirubin </= ULN) er tilladt
• Kendt aktiv tuberkulose
• Samtidig aktiv inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk malignitet (bortset fra maligniteter, som investigator vurderer, er usandsynlige, vil interferere med behandling og sikkerhedsanalyse eller er mindre af en behandlingsprioritet end deres diagnose af fremskreden GIST).
• Patienter har en historie eller aktuelle tegn på central serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusion (RVO) eller prædisponerende faktorer for CSR eller RVO (dvs. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus, hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer).
• Anamnese med retinal degenerativ sygdom.
• Historie om Gilberts syndrom.
• Patienter har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder en af ​​følgende: 1) Anamnese med akut koronarsyndrom inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, CABG, koronar angioplastik eller stenting < 6 måneder før screening; 2) symptomatisk kronisk hjertesvigt (New York Heart Association Criteria, klasse II-IV); 3) tegn på klinisk signifikante hjertearytmier og/eller ledningsabnormiteter < 6 måneder før screening undtagen atrieflimren (AF) og paroxysmal supraventrikulær takykardi (PSVT).
• En screening Fridericia korrigerede QT-interval (QTcF) ≥ 450 ms (mænd) eller ≥ 470 ms (kvinder).
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % som bestemt ved en multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram
• Ukontrolleret arteriel hypertension defineret som vedvarende forhøjelse af systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg på trods af den aktuelle behandling.
• Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hændelser ≤ 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling, inklusive forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære hændelser, dyb venetrombose eller lungeemboli
• Patienter, der har neuromuskulære lidelser, der er forbundet med forhøjet kreatininfosfokinase (dvs. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Patienter, der planlægger at begynde på et nyt anstrengende træningsregime efter første dosis af undersøgelsesbehandling. NB: Muskelaktiviteter, såsom anstrengende træning, der kan resultere i signifikante stigninger i plasma CK-niveauer, bør undgås under MEK162-behandling;
• Nedsat mave-tarmfunktion eller mave-tarmsygdom (f.eks. ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, ulcerøse sygdomme, tarmresektion med nedsat tarmabsorption).
• Anamnese med kronisk inflammatorisk tarmsygdom eller Crohns sygdom, der kræver medicinsk intervention (immunmodulerende eller immunsuppressiv medicin eller kirurgi) ≤ 12 måneder før randomisering
• Kendt historie med akut eller kronisk pancreatitis
• Patienter gennemgik en større operation inden for 3 uger før studiestart, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure
• Kvinder, der er gravide eller ammende.
• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager stoffet og i 3 måneder efter behandlingens ophør, og de bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
• Patienter med nogen betydelig historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller med manglende evne til at give pålideligt informeret samtykke.