Un estudio de MEK162 (binimetinib) en combinación con pexidartinib en pacientes con tumor del estroma gastrointestinal avanzado (GIST)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener GIST patológicamente confirmado.
• En el estudio de fase I de escalada de dosis, debe tener GIST localmente avanzado, irresecable o metastásico y haber progresado con imatinib.
• En la porción de expansión de dosis del estudio de fase I, los pacientes deben tener GIST localmente avanzado, no resecable o metastásico que sea resistente a imatinib. Esta población incluye pacientes que no han sido tratados con imatinib (sin tratamiento previo con imatinib) pero que se considera que tienen resistencia primaria a imatinib, es decir, KIT/PDGFRA GIST de tipo salvaje y pacientes con enfermedad refractaria a imatinib, es decir, que han recibido tratamiento previo con imatinib.
• Los pacientes deben tener al menos 18 años de edad.
• La enfermedad debe ser medible por RECIST 1.1.
• Estado de rendimiento ECOG 0 o 1.
• El paciente debe poder tomar medicamentos orales.
• Los pacientes deben firmar un documento de consentimiento informado.

• Función renal, hepática y hematológica adecuada definida por:

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
  • AST sérica (SGOT) y/o ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN si se considera debido a un tumor)
  • RAN ≥ 1500/mm^3
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm^3
  • Hemoglobina ≥ 9g/dL
• Los pacientes en edad fértil pueden participar en el estudio siempre que den su consentimiento para evitar que su pareja quede embarazada o quedar embarazada, respectivamente, mediante el uso de métodos anticonceptivos confiables durante y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días posteriores al tratamiento.
• Se pueden incluir mujeres en edad fértil si son estériles quirúrgicamente o si se las considera posmenopáusicas. Las mujeres que tienen documentación de al menos 12 meses de amenorrea espontánea y tienen un nivel de FSH> 40mIU/mL se considerarán posmenopáusicas.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes tienen una enfermedad médica grave y/o no controlada (es decir, diabetes no controlada, enfermedad renal crónica o infección activa no controlada).
• Los pacientes tienen metástasis cerebral activa conocida.
• Enfermedad leptomeníngea
• Los pacientes tienen enfermedad hepática crónica conocida (es decir, cirrosis)
• Infección activa o crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) o virus de la hepatitis B o infección activa o crónica conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana. Se permite una infección previa por hepatitis que haya sido tratada con una terapia altamente efectiva sin evidencia de infección residual (incluidas cargas virales indetectables durante la terapia antiviral) y con una función hepática normal (ALT, AST, bilirrubina total y directa </= LSN).
• Tuberculosis activa conocida
• Neoplasia maligna localmente avanzada o metastásica activa e inoperable concurrente (que no sean neoplasias malignas, que el investigador determine que es poco probable que interfieran con el tratamiento y el análisis de seguridad o que tengan menos prioridad de tratamiento que su diagnóstico de GIST avanzado).
• Los pacientes tienen antecedentes o evidencia actual de retinopatía serosa central (CSR) u oclusión de la vena retiniana (RVO) o factores predisponentes a CSR o RVO (es decir, glaucoma o hipertensión ocular no controlada, diabetes mellitus no controlada, síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad).
• Antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina.
• Historia del síndrome de Gilbert.
• Los pacientes tienen enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye cualquiera de los siguientes: 1) Antecedentes de síndrome coronario agudo, incluido infarto de miocardio, angina inestable, CABG, angioplastia coronaria o colocación de stent < 6 meses antes de la selección; 2) insuficiencia cardiaca crónica sintomática (Criterios de la New York Heart Association, Clase II-IV); 3) evidencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas y/o anomalías de la conducción < 6 meses antes de la selección, excepto fibrilación auricular (FA) y taquicardia supraventricular paroxística (PSVT).
• Un intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (hombres) o ≥ 470 ms (mujeres).
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) <50% según lo determinado por una exploración o ecocardiograma de adquisición multigated (MUGA)
• Hipertensión arterial no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg a pesar de la terapia actual.
• Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares ≤ 6 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio, incluidos ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar
• Pacientes que tienen trastornos neuromusculares asociados con creatinina fosfoquinasa elevada (es decir, miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
• Pacientes que planean embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después de la primera dosis del tratamiento del estudio. NB: Durante el tratamiento con MEK162 deben evitarse las actividades musculares, como el ejercicio extenuante, que pueden provocar aumentos significativos en los niveles plasmáticos de CK;
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal (p. ej., náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, enfermedades ulcerativas, resección intestinal con disminución de la absorción intestinal).
• Historial de enfermedad intestinal inflamatoria crónica o enfermedad de Crohn que requiera intervención médica (medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores o cirugía) ≤ 12 meses antes de la aleatorización
• Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica.
• Los pacientes se sometieron a una cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores al ingreso al estudio o que no se han recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 3 meses después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.
• Pacientes con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o con incapacidad para otorgar un consentimiento informado confiable.