Eine Studie mit MEK162 (Binimetinib) in Kombination mit Pexidartinib bei Patienten mit fortgeschrittenem gastrointestinalem Stromatumor (GIST)

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen pathologisch bestätigten GIST haben.
• In der Phase-I-Dosiseskalationsstudie muss ein lokal fortgeschrittener, inoperabler oder metastasierter GIST vorliegen und eine Progression unter Imatinib aufgetreten sein.
• Im Dosiserweiterungsteil der Phase-I-Studie müssen die Patienten einen lokal fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten GIST haben, der gegen Imatinib resistent ist. Diese Population umfasst Patienten, die nicht mit Imatinib behandelt wurden (Imatinib-naiv), aber als primär resistent gegenüber Imatinib angesehen werden, d. h. KIT/PDGFRA-Wildtyp-GIST und Patienten mit Imatinib-refraktärer Erkrankung, d. h. Patienten mit vorheriger Behandlung mit Imatinib.
• Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
• Krankheit muss nach RECIST 1.1 messbar sein.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
• Der Patient muss in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen.
• Patienten müssen eine Einwilligungserklärung unterschreiben.

• Angemessene Nieren-, Leber- und hämatologische Funktion, definiert durch:

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL
  • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Serum-AST (SGOT) und/oder ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (oder ≤ 5,0 x ULN, falls aufgrund eines Tumors in Betracht gezogen)
  • ANC ≥ 1500/mm^3
  • Blutplättchen ≥ 100.000/mm^3
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Patientinnen im gebärfähigen Alter dürfen an der Studie teilnehmen, solange sie damit einverstanden sind, eine Schwangerschaft bzw. eine Schwangerschaft ihrer Partnerin zu vermeiden, indem sie während und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen nach der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Frauen im nicht gebärfähigen Alter können eingeschlossen werden, wenn sie entweder chirurgisch steril sind oder als postmenopausal gelten. Frauen, die über mindestens 12 Monate eine spontane Amenorrhoe dokumentiert haben und einen FSH-Wert von > 40 mIU/ml aufweisen, gelten als postmenopausal.

Ausschlusskriterien:

• Patienten haben eine schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung (d. h. unkontrollierter Diabetes, chronische Nierenerkrankung oder aktive unkontrollierte Infektion).
• Die Patienten haben bekannte aktive Hirnmetastasen.
• Leptomeningeale Krankheit
• Patienten mit bekannter chronischer Lebererkrankung (z. B. Zirrhose)
• Aktive oder chronische Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus oder bekannte aktive oder chronische Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus. Eine vorherige Hepatitis-Infektion, die mit einer hochwirksamen Therapie ohne Anzeichen einer Restinfektion (einschließlich nicht nachweisbarer Viruslast während einer antiviralen Therapie) und mit normaler Leberfunktion (ALT, AST, Gesamt- und direktes Bilirubin </= ULN) behandelt wurde, ist zulässig
• Bekannte aktive Tuberkulose
• Gleichzeitige aktive inoperable lokal fortgeschrittene oder metastasierte Malignität (mit Ausnahme von Malignomen, bei denen der Prüfarzt feststellt, dass sie die Behandlung und Sicherheitsanalyse wahrscheinlich nicht beeinträchtigen oder eine geringere Behandlungspriorität haben als die Diagnose eines fortgeschrittenen GIST).
• Patienten haben eine Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer zentralen serösen Retinopathie (CSR) oder eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder prädisponierende Faktoren für CSR oder RVO (d. h. unkontrollierter Glaukom oder Augenhochdruck, unkontrollierter Diabetes mellitus, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome).
• Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung.
• Geschichte des Gilbert-Syndroms.
• Patienten haben eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich einer der folgenden: 1) Vorgeschichte eines akuten Koronarsyndroms einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, CABG, Koronarangioplastie oder Stentimplantation < 6 Monate vor dem Screening; 2) symptomatische chronische Herzinsuffizienz (Kriterien der New York Heart Association, Klasse II–IV); 3) Hinweise auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen < 6 Monate vor dem Screening, ausgenommen Vorhofflimmern (AF) und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie (PSVT).
• Ein Screening Fridericia korrigiertes QT-Intervall (QTcF) ≥ 450 ms (Männer) oder ≥ 470 ms (Frauen).
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch einen Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder ein Echokardiogramm
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie, definiert als anhaltende Erhöhung des systolischen Blutdrucks ≥ 150 mmHg oder des diastolischen Blutdrucks ≥ 100 mmHg trotz aktueller Therapie.
• Vorgeschichte thromboembolischer oder zerebrovaskulärer Ereignisse ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich transitorischer ischämischer Attacken, zerebrovaskulärer Unfälle, tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie
• Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen, die mit einer erhöhten Kreatininphosphokinase (d. h. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie).
• Patienten, die beabsichtigen, nach der ersten Dosis der Studienbehandlung ein neues anstrengendes Trainingsprogramm zu beginnen. NB: Muskelaktivitäten, wie z. B. anstrengende Übungen, die zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-CK-Spiegel führen können, sollten während der Behandlung mit MEK162 vermieden werden;
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung (z. B. unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, ulzerative Erkrankungen, Darmresektion mit verminderter Darmresorption).
• Vorgeschichte einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung oder Morbus Crohn, die eine medizinische Intervention erfordert (immunmodulatorische oder immunsuppressive Medikamente oder Operation) ≤ 12 Monate vor der Randomisierung
• Bekannte Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis
• Patienten, die sich innerhalb von 3 Wochen vor Studieneintritt einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie benutzen während der Einnahme des Medikaments und für 3 Monate nach Beendigung der Behandlung ein Kondom und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
• Patienten mit signifikanter Nichteinhaltung medizinischer Therapien in der Vorgeschichte oder Unfähigkeit, eine zuverlässige Einverständniserklärung zu erteilen.