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Innocuité et efficacité d'Ataluren (PTC124) pour la fibrose kystique

10 juin 2020 mis à jour par: PTC Therapeutics

Une étude de phase 2 sur le PTC124 en tant que traitement oral de la fibrose kystique médiée par des mutations non-sens

Chez certains participants atteints de fibrose kystique (FK), la maladie est causée par une mutation non-sens (codon stop prématuré) du gène qui fabrique la protéine régulatrice transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR). Il a été démontré qu'Ataluren restaure partiellement la production de CFTR chez les animaux atteints de mucoviscidose en raison d'une mutation non-sens. L'objectif principal de cette étude est de comprendre si l'ataluren peut augmenter en toute sécurité la protéine CFTR fonctionnelle dans les cellules des participants atteints de mucoviscidose en raison d'une mutation non-sens.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Dans cette étude, les participants atteints de mucoviscidose due à une mutation non-sens seront traités avec un nouveau médicament expérimental appelé ataluren. Les procédures d'évaluation pour déterminer si un participant est admissible à l'étude seront effectuées dans les 21 jours précédant le début du traitement. Les participants éligibles qui choisissent de s'inscrire à l'étude participeront ensuite à deux périodes de traitement et de suivi de 28 jours (56 jours au total). Il y aura un séjour de 2 nuits au centre de recherche clinique au début et à la fin de chaque 14 jours de traitement par ataluren, ce qui signifie qu'il y aura quatre séjours de 2 nuits au centre de recherche clinique pendant l'étude.

L'une des mesures de l'étude est la différence de potentiel transépithéliale (TEPD), qui est également connue sous le nom de différence de potentiel nasale et fournit une évaluation sensible du transport du sodium et du chlorure directement dans les cellules épithéliales sécrétoires. Les évaluations TEPD sont effectuées sur les cellules épithéliales nasales tapissant le cornet inférieur car ces cellules sont plus faciles d'accès que les cellules épithéliales respiratoires tapissant les voies respiratoires inférieures et il a été démontré qu'elles ont les mêmes caractéristiques de transport d'ions. En tant que point final, le TEPD a l'avantage de pouvoir détecter les changements de transport de chlorure qui sont une intégration quantitative de la présence, de l'activité fonctionnelle et de l'emplacement apical du CFTR dans les cellules des voies respiratoires. De plus, il s'agit d'une mesure directe de l'activité CFTR qui n'est pas susceptible d'être affectée par les traitements de soutien ou palliatifs de la mucoviscidose (à l'exception possible des antibiotiques aminoglycosides administrés par voie systémique).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

24

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Israël
      • Jerusalem, Israël, 91240
        • Hadassah University Hospital - Mount Scopus

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Diagnostic de mucoviscidose basé sur des preuves documentées d'un test de la sueur anormal de manière concluante (chlorure de sueur > 60 milliéquivalents/litre [mEq/litre]).
  • Sécrétion anormale de chlorure mesurée par TEPD (une évaluation TEPD inférieure à -5 mV de la sécrétion de chlorure avec de l'amiloride sans chlorure et de l'isoprotérénol).
  • Présence d'une mutation non-sens dans l'un des allèles du gène CFTR.
  • Âge ≥18 ans.
  • Poids corporel ≥40 kg.
  • Volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) ≥ 40 % de la valeur prédite pour l'âge, le sexe et la taille (normes de Knudson).
  • Saturation en oxygène (mesurée par oxymétrie de pouls) ≥92 % dans l'air ambiant.
  • Volonté des participants masculins et féminins, s'ils ne sont pas chirurgicalement stériles, de s'abstenir de rapports sexuels ou d'utiliser une barrière ou une méthode médicale de contraception pendant l'administration du médicament à l'étude et les périodes de suivi.
  • Test de grossesse négatif (pour les femmes en âge de procréer).
  • Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan d'administration des médicaments, aux procédures d'étude et aux restrictions d'étude.
  • Capacité à fournir un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

  • Une condition médicale antérieure ou en cours, des antécédents médicaux, des résultats physiques, des résultats d'ECG ou une anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient nuire à la sécurité du participant, rend peu probable que le traitement ou le suivi soit terminé, ou pourrait nuire à l'évaluation des résultats de l'étude.
  • Maladie aiguë en cours, y compris infections aiguës des voies respiratoires supérieures ou inférieures dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
  • Antécédents de complications majeures d'une maladie pulmonaire dans les 2 mois précédant le début du traitement à l'étude.
  • Anomalies sur la radiographie pulmonaire de dépistage suggérant une maladie pulmonaire active cliniquement significative autre que la mucoviscidose, ou de nouvelles anomalies significatives pouvant indiquer une atteinte pulmonaire active cliniquement significative secondaire à la mucoviscidose.
  • Antigène de surface de l'hépatite B positif, test d'anticorps anti-hépatite C ou test du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
  • Hémoglobine <10 grammes par décilitre (g/dL).
  • Albumine sérique <2,5 g/dL.
  • Fonction hépatique anormale (alanine aminotransférase sérique [ALT], aspartate aminotransférase [AST], gamma-glutamyl transférase [GGT], phosphatase alcaline, lactate déshydrogénase [LDH] ou bilirubine totale > limite supérieure de la normale).
  • Fonction rénale anormale (créatinine sérique > 1,5 fois la limite supérieure de la normale).
  • Grossesse ou allaitement.
  • Antécédents de transplantation d'organe solide ou hématologique.
  • Exposition à un autre médicament expérimental dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
  • Participation continue à tout autre essai clinique thérapeutique.
  • Utilisation continue d'agonistes des récepteurs gamma activés par les proliférateurs de peroxysomes de la thiazolidinedione (PPAR γ), par exemple la rosiglitazone (Avandia® ou équivalent) ou la pioglitazone (Actos® ou équivalent)
  • Modification des médicaments intranasaux (y compris l'utilisation de corticostéroïdes, de cromolyne, de bromure d'ipratropium, de phényléphrine ou d'oxymétazoline) dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
  • Changement de traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou inhalés dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
  • Utilisation ou besoin de gentamicine ou d'amikacine inhalée dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude ou pendant le traitement à l'étude.
  • Nécessité d'antibiotiques aminosides systémiques dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Ataluren

Cycle 1 : Au cours de la première période de 28 jours, le traitement par ataluren sera pris 3 fois par jour avec les repas pendant 14 jours à des doses de 4 milligrammes/kilogramme (mg/kg) (petit-déjeuner), 4 mg/kg (déjeuner) et 8 mg/kg (dîner); il y aura alors un intervalle de 14 jours sans traitement.

Cycle 2 : Au cours de la deuxième période de 28 jours, le traitement par ataluren sera pris 3 fois par jour avec les repas pendant 14 jours à des doses de 10 mg/kg (petit-déjeuner), 10 mg/kg (déjeuner) et 20 mg/kg ( dîner); il y aura alors un intervalle de 14 jours sans traitement.
Médicament: Ataluren
Ataluren sera fourni sous forme de poudre aromatisée à la vanille à mélanger avec de l'eau.
Autres noms:
  • PTC124

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Changement de la ligne de base à la fin du traitement dans le transport total de chlorure
Délai: Base de référence du cycle 1 et du cycle 2, jour 14 et jour 28 du cycle 1 et du cycle 2 (1 cycle = 28 jours)
Base de référence du cycle 1 et du cycle 2, jour 14 et jour 28 du cycle 1 et du cycle 2 (1 cycle = 28 jours)
Nombre de participants avec une réponse de transport de chlorure
Délai: Base de référence du cycle 1 et du cycle 2 et du jour 28 du cycle 1 et du cycle 2 (1 cycle = 28 jours)
Base de référence du cycle 1 et du cycle 2 et du jour 28 du cycle 1 et du cycle 2 (1 cycle = 28 jours)
Nombre de participants avec une normalisation du transport de chlorure entre le départ et la fin du traitement
Délai: Base de référence du cycle 1 et du cycle 2 et du jour 28 du cycle 1 et du cycle 2 (1 cycle = 28 jours)
Base de référence du cycle 1 et du cycle 2 et du jour 28 du cycle 1 et du cycle 2 (1 cycle = 28 jours)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Délai
Changement par rapport à la valeur initiale de la sécrétion nasale de chlorure telle qu'évaluée par la différence de potentiel transépithélial (TEPD)
Délai: Base de référence du cycle 1 et du cycle 2, jour 14 et jour 28 du cycle 1 et du cycle 2 (1 cycle = 28 jours)
Base de référence du cycle 1 et du cycle 2, jour 14 et jour 28 du cycle 1 et du cycle 2 (1 cycle = 28 jours)
Changement par rapport à la ligne de base de la concentration de chlorure dans la sueur tel que déterminé par l'ionophorèse à la pilocarpine
Délai: Base de référence, jour 41
Base de référence, jour 41
Changement par rapport à la ligne de base de la protéine CFTR dans la muqueuse nasale, tel que déterminé par immunofluorescence
Délai: Base de référence du cycle 1 et du cycle 2, jour 14 et jour 28 du cycle 1 et du cycle 2 (1 cycle = 28 jours)
Base de référence du cycle 1 et du cycle 2, jour 14 et jour 28 du cycle 1 et du cycle 2 (1 cycle = 28 jours)
Changement par rapport à la ligne de base de l'ARNm CFTR à mutation non-sens dans la muqueuse nasale, tel que déterminé par le test quantitatif de réaction en chaîne par polymérase (PCR)
Délai: Base de référence du cycle 1 et du cycle 2, jour 14 et jour 28 du cycle 1 et du cycle 2 (1 cycle = 28 jours)
Base de référence du cycle 1 et du cycle 2, jour 14 et jour 28 du cycle 1 et du cycle 2 (1 cycle = 28 jours)
Changement par rapport au départ du nombre de neutrophiles dans le sang
Délai: Ligne de base jusqu'au jour 56
Ligne de base jusqu'au jour 56
Changement par rapport à la ligne de base de la fonction pulmonaire telle que mesurée par spirométrie
Délai: Base de référence du cycle 1 et du cycle 2, jour 14 du cycle 1 et du cycle 2 (1 cycle = 28 jours)
Base de référence du cycle 1 et du cycle 2, jour 14 du cycle 1 et du cycle 2 (1 cycle = 28 jours)
Changement du poids corporel par rapport à la ligne de base
Délai: Base de référence du cycle 1 et du cycle 2, jour 28 du cycle 1 et du cycle 2 (1 cycle = 28 jours)
Base de référence du cycle 1 et du cycle 2, jour 28 du cycle 1 et du cycle 2 (1 cycle = 28 jours)
Conformité au traitement de l'étude
Délai: Ligne de base jusqu'au jour 56
Ligne de base jusqu'au jour 56
Pharmacocinétique (PK) : Délai d'obtention de la concentration maximale (Tmax) d'Ataluren
Délai: 0 (prédose), 1, 2, 3 et 4 heures (heures) après l'administration de la dose de midi ; 0 (prédose), 1, 2, 3, 4 et 12 heures après l'administration de la dose du soir le jour 1 et le jour 27
0 (prédose), 1, 2, 3 et 4 heures (heures) après l'administration de la dose de midi ; 0 (prédose), 1, 2, 3, 4 et 12 heures après l'administration de la dose du soir le jour 1 et le jour 27
PK : Concentration plasmatique maximale (Cmax) d'Ataluren
Délai: 0 (prédose), 1, 2, 3 et 4 heures après la dose de la dose du matin ; 0 (prédose), 1, 2, 3 et 4 heures après l'administration de la dose de midi ; et 0 h (avant la dose), 1, 2, 3, 4 et 12 h après la dose de la dose du soir les jours 1 et 13 des cycles 1 et 2 (1 cycle = 28 jours)
0 (prédose), 1, 2, 3 et 4 heures après la dose de la dose du matin ; 0 (prédose), 1, 2, 3 et 4 heures après l'administration de la dose de midi ; et 0 h (avant la dose), 1, 2, 3, 4 et 12 h après la dose de la dose du soir les jours 1 et 13 des cycles 1 et 2 (1 cycle = 28 jours)
PK : aire sous la courbe temporelle de concentration plasmatique (AUC) d'Ataluren
Délai: 0 (prédose), 1, 2, 3 et 4 heures après la dose de la dose du matin ; 0 (prédose), 1, 2, 3 et 4 heures après l'administration de la dose de midi ; et 0 h (avant la dose), 1, 2, 3, 4 et 12 h après la dose de la dose du soir les jours 1 et 13 des cycles 1 et 2 (1 cycle = 28 jours)
0 (prédose), 1, 2, 3 et 4 heures après la dose de la dose du matin ; 0 (prédose), 1, 2, 3 et 4 heures après l'administration de la dose de midi ; et 0 h (avant la dose), 1, 2, 3, 4 et 12 h après la dose de la dose du soir les jours 1 et 13 des cycles 1 et 2 (1 cycle = 28 jours)
PK : Demi-vie d'élimination terminale (T1/2) d'Ataluren
Délai: 0 (prédose), 1, 2, 3 et 4 heures après la dose de la dose du matin ; 0 (prédose), 1, 2, 3 et 4 heures après l'administration de la dose de midi ; et 0 h (avant la dose), 1, 2, 3, 4 et 12 h après la dose de la dose du soir les jours 1 et 13 des cycles 1 et 2 (1 cycle = 28 jours)
0 (prédose), 1, 2, 3 et 4 heures après la dose de la dose du matin ; 0 (prédose), 1, 2, 3 et 4 heures après l'administration de la dose de midi ; et 0 h (avant la dose), 1, 2, 3, 4 et 12 h après la dose de la dose du soir les jours 1 et 13 des cycles 1 et 2 (1 cycle = 28 jours)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

PTC Therapeutics

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Eiten Kerem, MD, Hadassah University Hospital

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

30 novembre 2005

Achèvement primaire (RÉEL)

31 mai 2006

Achèvement de l'étude (RÉEL)

31 mai 2006

Dates d'inscription aux études

Première soumission

7 octobre 2005

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

11 octobre 2005

Première publication (ESTIMATION)

12 octobre 2005

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

11 juin 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 juin 2020

Dernière vérification

1 juin 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • PTC124-GD-005-CF
  • 20050188

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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