Une étude pour évaluer l'innocuité et la pharmacocinétique des doses inhalées de GSK233705 et GW642444 chez des sujets sains

Critère d'intégration:

• En bonne santé tel que déterminé par un médecin responsable, sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, un examen physique, des tests de laboratoire et une surveillance cardiaque. Un sujet présentant une anomalie clinique ou des paramètres de laboratoire en dehors de la plage de référence pour la population étudiée ne peut être inclus que si l'investigateur et le moniteur médical GSK conviennent que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec les procédures de l'étude.
• Origine ethnique japonaise (définie comme étant né au Japon avec quatre grands-parents japonais et capable de parler japonais)
• Homme ou femme entre 18 et 65 ans.
• Les sujets féminins doivent être en âge de procréer, y compris les femmes pré-ménopausées avec une hystérectomie documentée (vérification du rapport médical) ou une double ovariectomie ou une post-ménopause définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée ou 6 mois d'aménorrhée spontanée avec des taux sériques de FSH > 40 mUI/mL et de l'estradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) ou ovariectomie bilatérale post-chirurgicale à 6 semaines avec ou sans hystérectomie.
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées à la rubrique 8.1. Ce critère doit être suivi à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose.
• Poids corporel > 45 kg et indice de masse corporelle compris entre 18 et 28 kg/m2 inclus.
• QTc(B) moyen < 450 msec tiré d'évaluations en triple lors du dépistage.
• Aucune anomalie cliniquement active et pertinente sur l'ECG à 12 dérivations lors du dépistage ou sur l'ECG Holter de 24 h.
• Spirométrie normale (FEV1 ≥ 80 % de la valeur prédite, FEV1/FVC ≥ 70 %).
• Non-fumeurs (n'ayant jamais fumé ou n'ayant pas fumé pendant plus de 6 mois avec un historique de <10 années de paquet (années de paquet = (cigarettes par jour fumées/20) x nombre d'années fumées))
• Un consentement éclairé écrit signé et daté est obtenu du sujet
• Le sujet est capable de donner un consentement éclairé, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement
• Disponible pour compléter l'étude

Critère d'exclusion:

• Toute anomalie cliniquement importante identifiée lors de l'évaluation médicale de dépistage (examen physique/antécédents médicaux), des tests de laboratoire clinique ou de l'ECG (12 dérivations). Surveillance Holter 24h/24 en dehors des limites normales.
• Antécédents de problèmes respiratoires (c. antécédent de symptomatologie asthmatique, sauf si l'asthme de l'enfant est maintenant résolu et ne nécessite plus de traitement d'entretien, ce qui ne doit pas être une exclusion).
• Une valeur QTc(B) moyenne lors du dépistage > 450 msec, ou un ECG qui ne convient pas aux mesures QT (par ex. LBBB ou terminaison mal définie de l'onde T).
• Antécédents de tension artérielle élevée au repos ou tension artérielle moyenne supérieure à 140/90 mmHg au moment du dépistage.
• Une fréquence cardiaque moyenne en dehors de la plage de 40 à 90 bpm lors du dépistage.
• Le sujet a un test de dépistage de drogue/alcool positif avant l'étude. Une liste minimale de drogues qui seront examinées comprend les amphétamines, les barbituriques, la cocaïne, les opiacés et les benzodiazépines. La détection de drogues à usage médical légitime ne serait pas nécessairement une exclusion de la participation à l'étude. La détection d'alcool ne serait pas une exclusion lors du dépistage mais devrait être négative avant la dose et pendant l'étude.
• Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avant l'étude ou un résultat positif aux anticorps de l'hépatite C dans les 3 mois suivant le dépistage.
• Un test positif pour les anticorps anti-VIH (si déterminé par les SOP locales).
• Antécédents de consommation élevée d'alcool dans les 3 mois suivant l'étude, définie comme : une consommation hebdomadaire moyenne supérieure à 21 unités ou une consommation quotidienne moyenne supérieure à 3 unités (hommes), ou définie comme une consommation hebdomadaire moyenne supérieure à 14 unités ou une apport quotidien moyen supérieur à 2 unités (femmes). Une unité équivaut à une demi-pinte (220 ml) de bière ou à 1 mesure (25 ml) de spiritueux ou à 1 verre (125 ml) de vin.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.
• Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre (à l'exception des analgésiques simples, par exemple le paracétamol), y compris les vitamines, les plantes et les compléments alimentaires (y compris le millepertuis (Hypericum)) dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (la plus longue des deux) avant la première dose du médicament à l'étude, sauf si, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical GSK, le médicament n'interférera pas avec les procédures de l'étude ou ne compromettra pas la sécurité du sujet.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou de GSK Medical Monitor, contre-indique leur participation.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 mL sur une période de 56 jours.
• Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole.
• Taux de cotinine urinaire indiquant le tabagisme ou des antécédents d'utilisation régulière de produits contenant du tabac ou de la nicotine avant le dépistage.
• Le sujet est incapable d'utiliser correctement le nouvel inhalateur de poudre sèche.
• Le sujet a une allergie ou une hypersensibilité connue au bromure d'ipratropium, au tiotropium, à l'atropine et à l'un de ses dérivés.
• Tout effet indésirable, y compris l'hypersensibilité immédiate ou retardée à tout agoniste β2 ou médicament sympathomimétique,
• Le sujet a une allergie ou une hypersensibilité connue aux protéines du lait ou aux excipients lactose monohydraté et MgSt.