Le copanlisib dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre persistant ou récurrent

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir la capacité psychologique et la santé générale qui permettent de répondre aux exigences de l'étude et au suivi requis
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate lorsqu'elles sont sexuellement actives ; les patients doivent continuer la contraception pendant 6 mois après avoir terminé le médicament à l'étude
• La soumission de tissu tumoral est requise pour tous les patients ; les investigateurs doivent vérifier auprès de leur service de pathologie du site concernant la libération des échantillons biologiques avant d'aborder les patients au sujet de la participation à l'essai
• Les patientes doivent avoir un cancer de l'endomètre récurrent ou persistant (adénocarcinome endométrioïde, adénocarcinome séreux, carcinome indifférencié, carcinome épithélial mixte ou adénocarcinome non spécifié [NOS] ); une confirmation histologique de la tumeur primaire est requise
• Tous les patients doivent avoir une mutation somatique du gène PIK3CA (c. Q546R] dans l'exon 9 et M1043I, H1047X [H1047L, H1047R et H1047Y] ou G1049R dans l'exon 20) dans un échantillon représentatif de tumeur primaire ou métastatique confirmé par le test de mutation Roche COBAS PIK3CA à Q^2 Solutions
• Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 ; une maladie mesurable est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) ; chaque lésion doit être >= 10 mm lorsqu'elle est mesurée par tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique (IRM) ou mesure au pied à coulisse par examen clinique ; ou >= 20 mm lorsque mesuré par radiographie thoracique ; les ganglions lymphatiques doivent être> = 15 mm dans le petit axe lorsqu'ils sont mesurés par CT ou IRM
• Les patients doivent avoir au moins une "lésion cible" à utiliser pour évaluer la réponse sur ce protocole tel que défini par RECIST 1.1 ; les tumeurs dans un champ précédemment irradié seront désignées comme des lésions « non ciblées » à moins que la progression ne soit documentée ou qu'une biopsie ne soit obtenue pour confirmer la persistance au moins 90 jours après la fin de la radiothérapie
• Les patients doivent avoir récupéré des effets d'une intervention chirurgicale, d'une radiothérapie ou d'une chimiothérapie récente ; au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis que le patient a subi une intervention chirurgicale majeure (par exemple, majeure : laparotomie, laparoscopie) ; aucun délai n'est requis pour les interventions mineures (p. ex. ponction tumorale à l'aiguille fine [FNA] ou biopsie au trocart, mise en place d'un dispositif d'accès veineux)
• Les patientes peuvent avoir déjà reçu une radiothérapie pour le traitement d'un cancer de l'endomètre ; une radiothérapie antérieure peut avoir inclus une radiothérapie pelvienne, une radiothérapie pelvienne/para-aortique à champ étendu, une curiethérapie intravaginale et/ou une radiothérapie palliative ; toute radiothérapie doit être terminée au moins 4 semaines avant l'inscription
• Les patientes peuvent avoir reçu une hormonothérapie antérieure pour le traitement du carcinome de l'endomètre ; toute hormonothérapie doit être interrompue au moins 4 semaines avant l'enregistrement
• Les patientes peuvent avoir reçu un traitement antérieur (y compris une chimiothérapie, une thérapie biologique/ciblée et une immunothérapie) pour le traitement du cancer de l'endomètre ; toute thérapie doit être interrompue au moins 4 semaines avant l'inscription ; tout agent expérimental doit être interrompu au moins 30 jours avant l'enregistrement

• Les patientes doivent avoir eu au moins un schéma chimiothérapeutique antérieur pour la prise en charge du carcinome de l'endomètre ; le traitement initial peut inclure une chimiothérapie, une chimiothérapie et une radiothérapie, ou une thérapie de consolidation/d'entretien ; la chimiothérapie administrée en conjonction avec une radiothérapie primaire en tant que radio-sensibilisant SERA comptée comme un régime de chimiothérapie systémique

  • Les patients sont autorisés à recevoir, mais ne sont pas tenus de recevoir, jusqu'à un total de 3 lignes de chimiothérapie

• Étape appropriée pour l'entrée dans l'étude basée sur le bilan diagnostique suivant :

  • Antécédents / examen physique dans les 28 jours précédant l'inscription
  • Imagerie de la ou des lésions cibles dans les 28 jours précédant l'enregistrement
  • Achèvement des évaluations spécifiques au protocole de pré-étude, au besoin
• Statut de performance (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]/Karnofsky) de 0, 1 ou 2 dans les 28 jours précédant l'enregistrement
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mcl
• Plaquettes >= 75 000/mcl
• Hémoglobine (Hb) >= 8 g/dL
• Créatinine =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine =< 1,5 x LSN (=< 3 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert)
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 3 x LSN
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 50 %
• Cholestérol à jeun inférieur ou égal à 300 mg/dl ; triglycérides à jeun inférieurs ou égaux à 300 mg/dl
• Temps de prothrombine (TP) tel que le rapport international normalisé (INR) soit inférieur ou égal à 1,5 x LSN (ou un INR dans la plage, généralement entre 2 et 3, si un patient reçoit une dose stable de warfarine thérapeutique) et un temps de thromboplastine (PTT) inférieur ou égal à 1,5 fois la limite supérieure de la normale
• Le patient doit fournir un consentement éclairé spécifique à l'étude avant l'entrée à l'étude et, pour les patients traités aux États-Unis (États-Unis), une autorisation permettant la divulgation d'informations personnelles sur la santé
• Les patients diabétiques (diabète sucré de type I ou II) doivent avoir des taux d'hémoglobine (Hb) A1c de base NON supérieurs à 8,5 % à l'entrée dans l'étude
• Les patients souffrant d'hypertension sous prise en charge médicale doivent avoir une pression artérielle systolique < 150 mmHG ou une pression diastolique < 90 mmHG à l'entrée dans l'étude
• Remarque : LSN est la limite supérieure de la normale de l'établissement ou du laboratoire
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 28 jours suivant l'enregistrement ; la patiente et son ou ses partenaires sexuels doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate lorsqu'ils sont sexuellement actifs pendant la durée de l'étude et pendant 6 mois après la fin du médicament à l'étude ; une femme est considérée comme en âge de procréer après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausique, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile ; les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale ; un état post-ménopausique est défini comme une absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale ; un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif

Critère d'exclusion:

• Patients ayant déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de la voie phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K)/v-akt thymome murin viral oncogene homologue 1 (AKT)/cible mammifère de la rapamycine (mTor)
• Patients présentant les histologies suivantes : mucineuses, squameuses, sarcomes, carcinosarcomes, cellules claires
• Insuffisance cardiaque congestive > Classe II de la New York Heart Association (NYHA)
• Infarctus du myocarde ou angor instable moins de 6 mois avant l'inscription
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant l'inscription
• Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
• Infections actives et cliniquement graves > Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) grade 2
• Antécédents ou maladie auto-immune actuelle
• Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Hépatite B (VHB) ou hépatite C (VHC); tous les patients doivent subir un dépistage du VHB et du VHC jusqu'à 28 jours avant le début du médicament à l'étude en utilisant le panel de laboratoire de routine sur le virus de l'hépatite ; les patients atteints d'une infection active par le VHB ou l'hépatite C ne sont pas éligibles pour l'inscription ; les patients présentant des marqueurs sérologiques d'immunisation contre le VHB en raison d'une vaccination connue (antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] négatif, noyau anti-hépatite B [HBc] négatif et surface anti-hépatite B [HBs] positif) seront éligibles

• Antécédents ou antécédents concomitants de tumeurs malignes dans les 5 ans précédant le traitement à l'étude, sauf pour les traitements curatifs :

  • Carcinome cervical in situ
  • Cancer de la peau autre que le mélanome
  • Cancer superficiel de la vessie (Ta [tumeur non invasive], Tis [carcinome in situ] et T1 [tumeur envahissant la lamina propria])
• Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments
• Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique ; toute hémorragie ou événement hémorragique >= grade CTCAE 3 dans les 4 semaines précédant l'enregistrement
• Protéinurie de grade CTCAE 3 ou supérieur (estimée par le rapport protéines urinaires/créatinine >= 3,5 sur un échantillon d'urine aléatoire) ; les patients qui ont récemment (c'est-à-dire au moins 30 jours avant l'inscription) interrompu un traitement anti-angiogénique qui a provoqué une protéinurie (c'est-à-dire de grade 2 (> 2 à > 3 g de protéines ou 1-3,5 g/24 heures [h]) ou les protéinuries de grade 3 (> 4 de protéines ou > 3,5 g/24 h) ne sont pas éligibles à l'inscription jusqu'à ce que la protéinurie s'améliore à < 2 g de protéines par 24 h
• Antécédents ou condition concomitante de maladie pulmonaire interstitielle de toute gravité et / ou fonction pulmonaire gravement altérée (à en juger par l'investigateur)
• Diagnostic concomitant de phéochromocytome
• Toxicité non résolue supérieure au grade CTCAE 1 attribuée à toute thérapie/procédure antérieure, à l'exclusion de l'alopécie
• Hypersensibilité connue à l'un des médicaments testés, des classes de médicaments testés ou des excipients de la formulation
• Inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP3A4 ; l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex., kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir et saquinavir) et d'inducteurs du CYP3A4 (p. semaines avant le début du traitement à l'étude et pendant la durée du traitement par le copanlisib
• La consommation de pamplemousse et de jus de pamplemousse (inhibiteur du CYP3A4), d'oranges de Séville et de carambole n'est pas autorisée pendant l'étude
• Traitement anti-arythmique autre que les bêta-bloquants ou la digoxine
• La corticothérapie continue systémique à une dose quotidienne supérieure à 15 mg de prednisone ou équivalent n'est pas autorisée ; les patients peuvent utiliser des corticostéroïdes topiques ou inhalés
• Traitement concomitant avec des agents anticancéreux, des agents immunosuppresseurs, d'autres traitements anticancéreux expérimentaux
• Radiothérapie concomitante
• Les femmes qui allaitent