Copanlisib v léčbě pacientek s perzistentním nebo recidivujícím karcinomem endometria

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít psychologické schopnosti a celkový zdravotní stav, který umožňuje dokončení požadavků studie a požadované sledování
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce, jsou-li sexuálně aktivní; pacientky by měly pokračovat v antikoncepci po dobu 6 měsíců po ukončení studovaného léku
• Odeslání nádorové tkáně je vyžadováno u všech pacientů; vyšetřovatelé by se měli u svého patologického oddělení informovat o uvolnění biovzorků, než se obrátí na pacienty ohledně účasti ve studii
• Pacientky musí mít recidivující nebo přetrvávající karcinom endometria (endometrioidní adenokarcinom, serózní adenokarcinom, nediferencovaný karcinom, smíšený epiteliální karcinom nebo jinak nespecifikovaný adenokarcinom [NOS]); je nutné histologické potvrzení primárního nádoru
• Všichni pacienti musí mít somatickou genovou mutaci PIK3CA (tj. R88Q v exonu 1, N345K v exonu 4, C420R v exonu 7, E542K, E545X [E545A, E545D, E545G a E545K], Q546K, Q546K, Q546EX a Q546K Q546R] v exonu 9 a M1043I, H1047X [H1047L, H1047R a H1047Y] nebo G1049R v exonu 20) v reprezentativním vzorku primárního nebo metastatického nádoru potvrzeného testem mutace Roche COBAS PIK3CA v roztoku Q^2
• Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1; měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán); každá léze musí být >= 10 mm při měření počítačovou tomografií (CT), zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) nebo měřením posuvným měřítkem při klinickém vyšetření; nebo >= 20 mm při měření rentgenem hrudníku; lymfatické uzliny musí být >= 15 mm v krátké ose při měření pomocí CT nebo MRI
• Pacienti musí mít alespoň jednu „cílovou lézi“, aby se mohla použít k posouzení odpovědi na tento protokol, jak je definováno v RECIST 1.1; nádory v dříve ozářeném poli budou označeny jako „necílové“ léze, pokud nebude zdokumentována progrese nebo nebude provedena biopsie k potvrzení přetrvávání alespoň 90 dnů po dokončení radiační terapie
• Pacienti se musí zotavit z účinků nedávné operace, radioterapie nebo chemoterapie; musí uplynout alespoň 4 týdny od doby, kdy pacient podstoupil jakýkoli větší chirurgický výkon (např. velký: laparotomie, laparoskopie); u menších výkonů (např. aspirace nádoru tenkou jehlou [FNA] nebo biopsie jádra, umístění zařízení pro žilní přístup) není vyžadováno žádné zpoždění.
• Pacientky mohly dříve dostávat radiační terapii pro léčbu rakoviny endometria; předchozí radiační terapie mohla zahrnovat radiační terapii pánve, rozšířenou radiační terapii pánve/paraaorty, intravaginální brachyterapii a/nebo paliativní radiační terapii; veškerá radiační terapie musí být dokončena alespoň 4 týdny před registrací
• Pacientky mohly dříve dostávat hormonální terapii pro léčbu karcinomu endometria; veškerá hormonální léčba musí být ukončena nejméně 4 týdny před registrací
• Pacientky mohly být již dříve léčeny (včetně chemoterapie, biologické/cílené terapie a imunoterapie) k léčbě karcinomu endometria; veškerá terapie musí být přerušena alespoň 4 týdny před registrací; jakákoliv zkoumaná látka musí být ukončena nejméně 30 dní před registrací

• Pacientky musely mít alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim pro léčbu karcinomu endometria; počáteční léčba může zahrnovat chemoterapii, chemoterapii a radiační terapii nebo konsolidační/udržovací terapii; chemoterapie podávaná ve spojení s primárním zářením jako radiosenzibilizátor BUDE počítána jako systémová chemoterapie

  • Pacienti mohou podstoupit, ale nemusí podstoupit až celkem 3 řady chemoterapie

• Vhodná fáze pro vstup do studie na základě následujícího diagnostického zpracování:

  • Anamnéza/fyzické vyšetření do 28 dnů před registrací
  • Zobrazení cílové léze (lézí) do 28 dnů před registrací
  • Dokončení specifických hodnocení před studií podle protokolu
• Stav výkonnosti (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]/Karnofsky) 0, 1 nebo 2 během 28 dnů před registrací
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/mcl
• Krevní destičky >= 75 000/mcl
• Hemoglobin (Hgb) >= 8 g/dl
• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Bilirubin =< 1,5 x ULN (=< 3 x ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 3 x ULN
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 %
• cholesterol nalačno nižší nebo rovný 300 mg/dl; triglyceridy nalačno menší nebo rovné 300 mg/dl
• Protrombinový čas (PT) takový, že mezinárodní normalizovaný poměr (INR) je menší nebo roven 1,5 x ULN (nebo v rozmezí INR, obvykle mezi 2 a 3, pokud je pacient na stabilní dávce terapeutického warfarinu) a částečná tromboplastinový čas (PTT) menší nebo rovný 1,5násobku horní hranice normálu
• Pacient musí před vstupem do studie poskytnout informovaný souhlas specifický pro studii a v případě pacientů léčených ve Spojených státech (USA) povolení povolující uvolnění osobních zdravotních informací
• Diabetičtí pacienti (diabetes mellitus typu I nebo II) musí mít výchozí hladiny hemoglobinu (Hb)A1c NE vyšší než 8,5 % při vstupu do studie
• Pacienti s hypertenzí pod lékařským dohledem musí mít při vstupu do studie systolický krevní tlak < 150 mmHG nebo diastolický tlak < 90 mmHG
• Poznámka: ULN je institucionální nebo laboratorní horní hranice normálu
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 28 dnů od registrace; pacientka a její sexuální partner (partneri) musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce, pokud je sexuálně aktivní, po dobu trvání studie a po dobu 6 měsíců po ukončení studovaného léku; žena je považována za ženu ve fertilním věku po menarche a do doby, než se stane postmenopauzální, pokud není trvale sterilní; metody trvalé sterilizace zahrnují hysterektomii, bilaterální salpingektomii a bilaterální ooforektomii; postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny; vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří byli dříve léčeni jakýmkoliv inhibitorem fosfatidylinositol 3 kinázy (PI3K)/v-akt myšího thymomu virového onkogenu homologu 1 (AKT)/savčího cíle rapamycinové (mTor) dráhy
• Pacienti, kteří mají následující histologické nálezy: mucinózní, skvamózní, sarkomy, karcinosarkomy, světlé buňky
• Městnavé srdeční selhání > New York Heart Association (NYHA) třída II
• Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris méně než 6 měsíců před registrací
• Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před registrací
• Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Aktivní, klinicky závažné infekce > Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) stupeň 2
• Anamnéza nebo současné autoimunitní onemocnění
• Infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Hepatitida B (HBV) nebo hepatitida C (HCV); všichni pacienti musí být vyšetřeni na HBV a HCV až 28 dní před zahájením studie s použitím rutinního laboratorního panelu viru hepatitidy; pacienti s aktivní infekcí HBV nebo hepatitidou C nejsou způsobilí pro zařazení; budou způsobilí pacienti se sérologickými markery imunizace HBV v důsledku známého očkování (povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] negativní, jádro proti hepatitidě B [HBc] negativní a povrchový antigen hepatitidy B [HBs] pozitivní)

• Předchozí nebo souběžná anamnéza malignit během 5 let před studovanou léčbou s výjimkou kurativní léčby:

  • Karcinom děložního čípku in situ
  • Nemelanomová rakovina kůže
  • Povrchová rakovina močového měchýře (Ta [neinvazivní nádor], Tis [karcinom in situ] a T1 [nádor invaduje lamina propria])
• Pacienti se záchvatovou poruchou vyžadující léky
• Pacienti s prokázanou nebo anamnézou krvácivé diatézy; jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda >= CTCAE stupeň 3 během 4 týdnů před registrací
• Proteinurie CTCAE stupně 3 nebo vyšší (odhadem podle poměru protein/kreatinin v moči >= 3,5 na náhodném vzorku moči); pacientů, kteří nedávno (tj. alespoň 30 dní před registrací) přerušili antiangiogenní terapii, která způsobila proteinurii (tj. stupeň 2 (> 2 až > 3 g bílkovin nebo 1-3,5 g/24 hodin [h]) nebo proteinurie 3. stupně (> 4 bílkovin nebo > 3,5 g/24 h) nejsou způsobilí pro zařazení, dokud se proteinurie nezlepší na < 2 g bílkovin za 24 hodin
• Intersticiální plicní onemocnění jakékoli závažnosti v anamnéze nebo souběžný stav a/nebo vážně narušená funkce plic (podle posouzení zkoušejícího)
• Souběžná diagnóza feochromocytomu
• Nevyřešená toxicita vyšší než CTCAE stupeň 1 připisovaná jakékoli předchozí terapii/postupu, s výjimkou alopecie
• Známá přecitlivělost na kterékoli z testovaných léků, testovaných tříd léků nebo pomocných látek ve formulaci
• Silné inhibitory a induktory CYP3A4; současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir a saquinavir) a induktorů CYP3A4 (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin, třezalka tečkovaná v rámci dvou povoleno) týdnů před zahájením studijní léčby a po dobu trvání léčby kopanlisibem
• Konzumace grapefruitu a grapefruitové šťávy (inhibitor CYP3A4), sevillských pomerančů a hvězdicového ovoce není během studie povolena
• Antiarytmická léčba jiná než betablokátory nebo digoxin
• Systémová kontinuální léčba kortikosteroidy v denní dávce vyšší než 15 mg prednisonu nebo ekvivalentu není povolena; pacienti mohou používat topické nebo inhalační kortikosteroidy
• Souběžná léčba jakýmikoli protirakovinnými látkami, imunosupresivními látkami, jinými výzkumnými protirakovinnými terapiemi
• Doprovodná radioterapie
• Ženy, které kojí