Copanlisib til behandling af patienter med vedvarende eller tilbagevendende endometriecancer

Inklusionskriterier:

• Patienterne skal have den psykologiske evne og det generelle helbred, der tillader gennemførelse af undersøgelseskravene og påkrævet opfølgning
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge passende prævention, når de er seksuelt aktive; Patienter skal fortsætte med prævention i 6 måneder efter endt undersøgelseslægemiddel
• Indsendelse af tumorvæv er påkrævet for alle patienter; efterforskere bør tjekke med deres patologiske afdeling vedrørende frigivelse af bioprøver, før de henvender sig til patienter om deltagelse i forsøget
• Patienter skal have tilbagevendende eller vedvarende endometriecancer (endometrioid adenocarcinom, serøst adenocarcinom, udifferentieret carcinom, blandet epitelcarcinom eller adenocarcinom ikke andet specificeret [NOS]); histologisk bekræftelse af den primære tumor er påkrævet
• Alle patienter skal have en somatisk PIK3CA-genmutation (dvs. R88Q i exon 1, N345K i exon 4, C420R i exon 7, E542K, E545X [E545A, E545D, E545G og E545K], Q546E, Q546E, Q546E, Q546E, Q54K, Q54K, Q546R] i exon 9, og M1043I, H1047X [H1047L, H1047R og H1047Y], eller G1049R i exon 20) i en repræsentativ primær eller metastatisk tumorprøve bekræftet af Roche COBAS PIK3CA mutationstest ved Q^2 Solutions
• Alle patienter skal have målbar sygdom som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1; målbar sygdom er defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres); hver læsion skal være >= 10 mm, når den måles ved computertomografi (CT), magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller kalibermåling ved klinisk undersøgelse; eller >= 20 mm målt ved røntgen af ​​thorax; lymfeknuder skal være >= 15 mm i kort akse, når de måles med CT eller MR
• Patienter skal have mindst én "mållæsion", der skal bruges til at vurdere respons på denne protokol som defineret af RECIST 1.1; tumorer inden for et tidligere bestrålet felt vil blive udpeget som "ikke-mål"-læsioner, medmindre progression er dokumenteret, eller der opnås en biopsi for at bekræfte persistens mindst 90 dage efter afslutning af strålebehandling
• Patienter skal være kommet sig over virkningerne af nylige operationer, strålebehandling eller kemoterapi; mindst 4 uger skal være forløbet, siden patienten gennemgik en større operation (f.eks. større: laparotomi, laparoskopi); der er ingen forsinkelse påkrævet for mindre procedurer (f.eks. tumorfin-nålsaspiration [FNA] eller kernebiopsi, placering af venøs adgangsanordning)
• Patienter kan have modtaget tidligere strålebehandling til behandling af endometriecancer; tidligere strålebehandling kan have omfattet bækkenstrålebehandling, udvidet felt bækken/para-aorta strålebehandling, intravaginal brachyterapi og/eller palliativ strålebehandling; al strålebehandling skal være afsluttet mindst 4 uger før registrering
• Patienter kan have modtaget forudgående hormonbehandling til behandling af endometriekarcinom; al hormonbehandling skal seponeres mindst 4 uger før registrering
• Patienter kan have modtaget tidligere behandling (herunder kemoterapi, biologisk/målrettet terapi og immunterapi) til behandling af endometriecancer; al behandling skal seponeres mindst 4 uger før registrering; ethvert forsøgsmiddel skal seponeres mindst 30 dage før registrering

• Patienter skal have haft mindst ét ​​tidligere kemoterapeutisk regime til behandling af endometriecarcinom; indledende behandling kan omfatte kemoterapi, kemoterapi og strålebehandling eller konsoliderings-/vedligeholdelsesterapi; kemoterapi administreret i forbindelse med primær stråling som radiosensibilisator VIL regnes som et systemisk kemoterapiregime

  • Patienter har lov til at modtage, men ikke forpligtet til at modtage, op til i alt 3 linjer kemoterapi

• Passende fase for studieindgang baseret på følgende diagnostiske oparbejdning:

  • Anamnese/fysisk undersøgelse inden for 28 dage før tilmelding
  • Billeddannelse af mållæsion(er) inden for 28 dage før registrering
  • Gennemførelse af præ-studie protokol specifikke vurderinger efter behov
• Præstationsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]/Karnofsky) på 0, 1 eller 2 inden for 28 dage før registrering
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcl
• Blodplader >= 75.000/mcl
• Hæmoglobin (Hgb) >= 8 g/dL
• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Bilirubin =< 1,5 x ULN (=< 3 x ULN for patienter med Gilbert syndrom)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 3 x ULN
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Fastende kolesterol mindre end eller lig med 300 mg/dl; fastende triglycerider mindre end eller lig med 300 mg/dl
• Protrombintid (PT), således at international normaliseret ratio (INR) er mindre end eller lig med 1,5 x ULN (eller en INR i området, normalt mellem 2 og 3, hvis en patient er på en stabil dosis af terapeutisk warfarin) og en delvis tromboplastintid (PTT) mindre end eller lig med 1,5 gange den øvre normalgrænse
• Patienten skal give studiespecifikt informeret samtykke forud for undersøgelsens deltagelse og, for patienter behandlet i USA (USA), godkendelse, der tillader frigivelse af personlige helbredsoplysninger
• Diabetespatienter (type I eller II diabetes mellitus) skal have baseline hæmoglobin (Hb)A1c niveauer IKKE højere end 8,5 % ved studiestart
• Patienter med hypertension under medicinsk behandling skal have systolisk blodtryk < 150 mmHG eller diastolisk tryk < 90 mmHG ved start af undersøgelsen
• Bemærk: ULN er institutionel eller laboratoriets øvre normalgrænse
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 28 dage efter registreringen; patienten og hendes seksuelle partner(e) skal acceptere at bruge passende prævention, når de er seksuelt aktive under undersøgelsens varighed og i 6 måneder efter at have afsluttet undersøgelseslægemidlet; en kvinde anses for at være den fødedygtige efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril; permanente steriliseringsmetoder omfatter hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral oophorektomi; en postmenopausal tilstand defineres som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag; et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har haft behandling med en hvilken som helst phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K)/v-akt murin thymoma viral onkogen homolog 1 (AKT)/pattedyr mål for rapamycin (mTor) pathway inhibitor
• Patienter med følgende histologier: mucinøse, pladeepitel, sarkomer, carcinosarkomer, klare celler
• Kongestiv hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) klasse II
• Myokardieinfarkt eller ustabil angina mindre end 6 måneder før registrering
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før registrering
• Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Aktive, klinisk alvorlige infektioner > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2
• Anamnese med eller nuværende autoimmun sygdom
• Human immundefekt virus (HIV) infektion
• hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV); alle patienter skal screenes for HBV og HCV op til 28 dage før påbegyndelse af studiet af lægemidlet ved at bruge det rutinemæssige hepatitisvirus laboratoriepanel; patienter med aktiv HBV- eller hepatitis C-infektion er ikke berettiget til optagelse; patienter med serologiske markører for HBV-immunisering på grund af kendt vaccination (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] negativ, anti-hepatitis B kerne [HBc] negativ og anti-hepatitis B overflade [HBs] positiv) vil være berettiget

• Tidligere eller samtidig anamnese med maligniteter inden for 5 år før undersøgelsesbehandling undtagen kurativt behandlede:

  • Cervikal carcinom in situ
  • Ikke-melanom hudkræft
  • Overfladisk blærekræft (Ta [ikke-invasiv tumor], Tis [carcinoma in situ] og T1 [tumor invaderer lamina propria])
• Patienter med krampeanfald, der kræver medicin
• Patienter med tegn på eller historie med blødende diatese; enhver blødning eller blødningshændelse >= CTCAE grad 3 inden for 4 uger før registrering
• Proteinuri af CTCAE grad 3 eller højere (estimeret ved urinprotein: kreatininforhold >= 3,5 på en tilfældig urinprøve); patienter, der for nylig (dvs. mindst 30 dage før registrering) afbrød en antiangiogene behandling, som forårsagede proteinuri (dvs. grad 2 (> 2 til > 3 g protein eller 1-3,5 g/24 timer [h]) eller grad 3 proteinuri (> 4 proteiner eller > 3,5 g/24 timer) er ikke berettiget til optagelse, før proteinuri forbedres til < 2 g protein pr. 24 timer
• Anamnese eller samtidig tilstand af interstitiel lungesygdom af enhver sværhedsgrad og/eller alvorligt nedsat lungefunktion (som vurderet af investigator)
• Samtidig diagnosticering af fæokromocytom
• Uafklaret toksicitet højere end CTCAE grad 1 tilskrevet enhver tidligere behandling/procedure, undtagen alopeci
• Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af testlægemidlerne, testlægemiddelklasserne eller hjælpestofferne i formuleringen
• Stærke CYP3A4-hæmmere og inducere; Samtidig brug af stærke hæmmere af CYP3A4 (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og saquinavir) og inducere af CYP3A4 (f.eks. rifampin, phenytoin, carbamazepin, carbamazepin) er ikke tilladt i to uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen og for varigheden af ​​behandlingen med copanlisib
• Indtagelse af grapefrugt og grapefrugtjuice (CYP3A4-hæmmer), Sevilla-appelsiner og stjernefrugt er ikke tilladt under undersøgelsen
• Anden antiarytmisk behandling end betablokkere eller digoxin
• Systemisk kontinuerlig kortikosteroidbehandling med en daglig dosis højere end 15 mg prednison eller tilsvarende er ikke tilladt; patienter kan bruge topikale eller inhalerede kortikosteroider
• Samtidig behandling med anticancermidler, immunsuppressive midler, andre forsøgsbehandlinger mod cancer
• Samtidig strålebehandling
• Kvinder, der ammer