Copanlisib nel trattamento di pazienti con carcinoma endometriale persistente o ricorrente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere la capacità psicologica e la salute generale che consentano il completamento dei requisiti dello studio e il follow-up richiesto
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione quando sono sessualmente attive; i pazienti devono continuare la contraccezione per 6 mesi dopo aver terminato il farmaco in studio
• La presentazione del tessuto tumorale è richiesta per tutti i pazienti; gli investigatori dovrebbero verificare con il proprio dipartimento di patologia del sito in merito al rilascio di campioni biologici prima di contattare i pazienti per la partecipazione allo studio
• I pazienti devono avere un carcinoma endometriale ricorrente o persistente (adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma sieroso, carcinoma indifferenziato, carcinoma epiteliale misto o adenocarcinoma non altrimenti specificato [NAS]); è necessaria la conferma istologica del tumore primitivo
• Tutti i pazienti devono avere una mutazione somatica del gene PIK3CA (cioè R88Q nell'esone 1, N345K nell'esone 4, C420R nell'esone 7, E542K, E545X [E545A, E545D, E545G e E545K], Q546X [Q546E, Q546K, Q546L e Q546R] nell'esone 9 e M1043I, H1047X [H1047L, H1047R e H1047Y] o G1049R nell'esone 20) in un campione rappresentativo di tumore primario o metastatico confermato dal test di mutazione Roche COBAS PIK3CA alle soluzioni Q^2
• Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1; malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare); ogni lesione deve essere >= 10 mm quando misurata mediante tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o misurazione con calibro mediante esame clinico; o >= 20 mm se misurato mediante radiografia del torace; i linfonodi devono essere >= 15 mm in asse corto quando misurati mediante TC o RM
• I pazienti devono avere almeno una "lesione bersaglio" da utilizzare per valutare la risposta su questo protocollo come definito da RECIST 1.1; i tumori all'interno di un campo precedentemente irradiato saranno designati come lesioni "non bersaglio" a meno che non sia documentata la progressione o si ottenga una biopsia per confermare la persistenza almeno 90 giorni dopo il completamento della radioterapia
• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti di recenti interventi chirurgici, radioterapia o chemioterapia; devono essere trascorse almeno 4 settimane da quando il paziente è stato sottoposto a qualsiasi intervento chirurgico maggiore (ad esempio, maggiore: laparotomia, laparoscopia); non è richiesto alcun ritardo per le procedure minori (ad esempio, agoaspirato tumorale [FNA] o biopsia del nucleo, posizionamento del dispositivo di accesso venoso)
• I pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia per il trattamento del cancro dell'endometrio; una precedente radioterapia può aver incluso radioterapia pelvica, radioterapia pelvica/paraortica a campo esteso, brachiterapia intravaginale e/o radioterapia palliativa; tutta la radioterapia deve essere completata almeno 4 settimane prima della registrazione
• Le pazienti possono aver ricevuto una precedente terapia ormonale per il trattamento del carcinoma dell'endometrio; tutte le terapie ormonali devono essere interrotte almeno 4 settimane prima della registrazione
• Le pazienti possono aver ricevuto una precedente terapia (compresa la chemioterapia, la terapia biologica/mirata e l'immunoterapia) per il trattamento del cancro dell'endometrio; tutte le terapie devono essere interrotte almeno 4 settimane prima della registrazione; qualsiasi agente sperimentale deve essere sospeso almeno 30 giorni prima della registrazione

• I pazienti devono aver avuto almeno un precedente regime chemioterapico per la gestione del carcinoma dell'endometrio; il trattamento iniziale può includere chemioterapia, chemioterapia e radioterapia o terapia di consolidamento/mantenimento; la chemioterapia somministrata insieme alla radiazione primaria come radiosensibilizzante SARÀ contata come regime chemioterapico sistemico

  • I pazienti possono ricevere, ma non sono tenuti a ricevere, fino a un totale di 3 linee di chemioterapia

• Fase appropriata per l'ingresso nello studio sulla base del seguente iter diagnostico:

  • Anamnesi/esame fisico entro 28 giorni prima della registrazione
  • Imaging delle lesioni target entro 28 giorni prima della registrazione
  • Completamento delle valutazioni specifiche del protocollo pre-studio come richiesto
• Performance status (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]/Karnofsky) di 0, 1 o 2 entro 28 giorni prima della registrazione
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcl
• Piastrine >= 75.000/mcl
• Emoglobina (Hgb) >= 8 g/dL
• Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina =< 1,5 x ULN (=< 3 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 3 x ULN
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50%
• Colesterolo a digiuno inferiore o uguale a 300 mg/dl; trigliceridi a digiuno inferiori o uguali a 300 mg/dl
• Tempo di protrombina (PT) tale che il rapporto internazionale normalizzato (INR) sia inferiore o uguale a 1,5 x ULN (o un INR compreso nell'intervallo, solitamente compreso tra 2 e 3, se un paziente assume una dose stabile di warfarin terapeutico) e un parziale tempo di tromboplastina (PTT) inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma
• Il paziente deve fornire il consenso informato specifico per lo studio prima dell'ingresso nello studio e, per i pazienti trattati negli Stati Uniti (USA), l'autorizzazione che consente il rilascio di informazioni sanitarie personali
• I pazienti diabetici (diabete mellito di tipo I o II) devono avere livelli basali di emoglobina (Hb)A1c NON superiori all'8,5% all'ingresso nello studio
• I pazienti con ipertensione in trattamento medico devono avere una pressione arteriosa sistolica < 150 mmHG o una pressione diastolica < 90 mmHG all'ingresso nello studio
• Nota: ULN è il limite superiore normale istituzionale o di laboratorio
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 28 giorni dalla registrazione; la paziente e i suoi partner sessuali devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata quando sessualmente attivi per la durata dello studio e per 6 mesi dopo aver terminato il farmaco in studio; una donna è considerata potenzialmente fertile dopo il menarca e fino alla post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile; i metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ooforectomia bilaterale; uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa; un alto livello di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno avuto una precedente terapia con qualsiasi fosfatidilinositolo 3 chinasi (PI3K)/v-akt timoma murino oncogene virale omologo 1 (AKT)/bersaglio della rapamicina dei mammiferi (mTor) inibitore della via
• Pazienti con le seguenti istologie: mucinose, squamose, sarcomi, carcinosarcomi, a cellule chiare
• Insufficienza cardiaca congestizia > Classe II della New York Heart Association (NYHA).
• Infarto del miocardio o angina instabile meno di 6 mesi prima della registrazione
• Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima della registrazione
• Ferita che non guarisce, ulcera o frattura ossea
• Infezioni attive, clinicamente gravi > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 2
• Storia o malattia autoimmune in corso
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Epatite B (HBV) o epatite C (HCV); tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per HBV e HCV fino a 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio utilizzando il pannello di laboratorio di routine del virus dell'epatite; i pazienti con infezione attiva da HBV o epatite C non possono essere arruolati; i pazienti con marcatori sierologici di immunizzazione HBV dovuti a vaccinazione nota (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] negativo, core anti-epatite B [HBc] negativo e superficie anti-epatite B [HBs] positivo) saranno idonei

• Storia precedente o concomitante di tumori maligni nei 5 anni precedenti al trattamento in studio ad eccezione di quelli trattati in modo curativo:

  • Carcinoma cervicale in situ
  • Cancro della pelle non melanoma
  • Carcinoma superficiale della vescica (Ta [tumore non invasivo], Tis [carcinoma in situ] e T1 [tumore che invade la lamina propria])
• Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci
• Pazienti con evidenza o anamnesi di diatesi emorragica; qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento>= grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima della registrazione
• Proteinuria di grado 3 CTCAE o superiore (stimata in base al rapporto proteine ​​urinarie:creatinina >= 3,5 su un campione casuale di urina); pazienti che hanno recentemente (cioè almeno 30 giorni prima della registrazione) interrotto una terapia anti-angiogenica che ha causato proteinuria (cioè, grado 2 (da > 2 a > 3 g di proteine ​​o 1-3,5 g/24 ore [h]) o proteinuria di grado 3 (> 4 di proteine ​​o > 3,5 g/24 h) non sono ammissibili per l'arruolamento fino a quando la proteinuria non migliora a < 2 g di proteine ​​per 24 h
• Storia o condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale di qualsiasi gravità e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa (a giudizio dello sperimentatore)
• Diagnosi concomitante di feocromocitoma
• Tossicità irrisolta superiore al grado 1 CTCAE attribuita a qualsiasi terapia/procedura precedente, esclusa l'alopecia
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci testati, classi di farmaci testati o eccipienti nella formulazione
• Forti inibitori e induttori del CYP3A4; l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) non è consentito entro due settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e per la durata del trattamento con copanlisib
• Il consumo di pompelmo e succo di pompelmo (inibitore del CYP3A4), arance di Siviglia e carambola non è consentito durante lo studio
• Terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti o dalla digossina
• Non è consentita la terapia sistemica continua con corticosteroidi a una dose giornaliera superiore a 15 mg di prednisone o equivalente; i pazienti possono utilizzare corticosteroidi topici o inalatori
• Terapia concomitante con qualsiasi agente antitumorale, agenti immunosoppressori, altre terapie antitumorali sperimentali
• Radioterapia concomitante
• Donne che allattano