Copanlisib tartós vagy visszatérő méhnyálkahártyarákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek rendelkezniük kell azzal a pszichológiai képességgel és általános egészségi állapottal, amely lehetővé teszi a vizsgálati követelmények teljesítését és a szükséges nyomon követést
• A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába, amikor szexuálisan aktívak; a betegeknek folytatniuk kell a fogamzásgátlást a vizsgálati gyógyszer befejezése után 6 hónapig
• A daganatszövet benyújtása minden beteg esetében kötelező; a vizsgálóknak ellenőrizniük kell a helyszíni patológiai osztályukat a biominta kibocsátásával kapcsolatban, mielőtt megkeresik a betegeket a vizsgálatban való részvételről
• A betegeknek recidiváló vagy tartós méhnyálkahártya-rákban kell szenvedniük (endometrioid adenokarcinóma, savós adenokarcinóma, differenciálatlan karcinóma, vegyes epiteliális karcinóma vagy másként nem meghatározott adenokarcinóma [NOS]); az elsődleges daganat szövettani megerősítése szükséges
• Minden betegnek szomatikus PIK3CA génmutációval kell rendelkeznie (azaz R88Q az 1. exonban, N345K a 4. exonban, C420R a 7. exonban, E542K, E545X [E545A, E545D, E545G és E545K], Q546K, Q4, Q4, Q5, Q5 Q546R] a 9-es exonban és M1043I, H1047X [H1047L, H1047R és H1047Y] vagy G1049R a 20. exonban) egy reprezentatív primer vagy metasztatikus tumormintában, amelyet a Roche COBAS PIK3CA mutációs teszt igazolt a Q^2 oldatoknál.
• Minden betegnek mérhető betegséggel kell rendelkeznie a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 szerint; mérhető betegség: legalább egy olyan elváltozás, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (leghosszabb rögzítendő átmérő); minden elváltozásnak >= 10 mm-nek kell lennie számítógépes tomográfiával (CT), mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy klinikai vizsgálattal végzett tolómérővel mérve; vagy >= 20 mm mellkasröntgennel mérve; CT-vel vagy MRI-vel mérve a nyirokcsomóknak >= 15 mm-nek kell lenniük a rövid tengelyben
• A betegeknek legalább egy „céllézióval” kell rendelkezniük ahhoz, hogy a RECIST 1.1-ben meghatározott protokoll alapján értékeljék a válaszadást; a korábban besugárzott területen lévő daganatok „nem célpont” léziónak minősülnek, hacsak nem dokumentálják a progressziót, vagy biopsziát vesznek a fennmaradás megerősítésére a sugárterápia befejezését követő legalább 90 napon belül.
• A betegeknek fel kell gyógyulniuk a közelmúltbeli műtét, sugárterápia vagy kemoterápia hatásaiból; legalább 4 hétnek el kell telnie a betegen bármilyen nagyobb műtéten (pl. nagyobb: laparotomia, laparoszkópia) esett át; nincs szükség késleltetésre a kisebb eljárásoknál (pl. tumor finomtűs aspiráció [FNA] vagy magbiopszia, vénás hozzáférési eszköz elhelyezése)
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban sugárkezelést kaptak méhnyálkahártyarák kezelésére; a korábbi sugárterápia tartalmazhat kismedencei sugárterápiát, kiterjedt kismedencei/paraaorta sugárterápiát, intravaginális brachyterápiát és/vagy palliatív sugárterápiát; minden sugárterápiát legalább 4 héttel a regisztráció előtt be kell fejezni
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban hormonterápiát kaptak az endometrium karcinóma kezelésére; minden hormonkezelést fel kell függeszteni legalább 4 héttel a regisztráció előtt
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban terápiában részesültek (beleértve a kemoterápiát, a biológiai/célzott terápiát és az immunterápiát) az endometriumrák kezelésére; minden terápiát meg kell szakítani legalább 4 héttel a regisztráció előtt; minden vizsgálati ügynököt legalább 30 nappal a regisztráció előtt le kell állítani

• A betegeknek legalább egy korábbi kemoterápiás kezelésben kell részesülniük az endometrium karcinóma kezelésére; a kezdeti kezelés tartalmazhat kemoterápiát, kemoterápiát és sugárterápiát, vagy konszolidációs/fenntartó terápiát; a primer sugárzással együtt alkalmazott kemoterápia sugárérzékenyítőként szisztémás kemoterápiás kezelésnek számít

  • A betegek összesen legfeljebb 3 sor kemoterápiát kaphatnak, de nem kötelesek kapni

• A vizsgálatba való belépés megfelelő szakasza a következő diagnosztikai feldolgozás alapján:

  • Anamnézis/fizikai vizsgálat a regisztrációt megelőző 28 napon belül
  • A céllézió(k) képalkotása a regisztrációt megelőző 28 napon belül
  • Igény szerint a vizsgálat előtti protokoll specifikus értékelések elvégzése
• Teljesítményállapot (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]/Karnofsky) 0, 1 vagy 2 a regisztrációt megelőző 28 napon belül
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mcl
• Vérlemezkék >= 75 000/mcl
• Hemoglobin (Hgb) >= 8 g/dl
• Kreatinin = a normálérték felső határának 1,5-szerese (ULN)
• Bilirubin = < 1,5 x ULN (=< 3 x ULN Gilbert-szindrómás betegeknél)
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) = < 3 x ULN
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >= 50%
• 300 mg/dl vagy annál kisebb éhomi koleszterin; 300 mg/dl vagy annál kisebb éhomi triglicerid
• Protrombin idő (PT), hogy a nemzetközi normalizált arány (INR) kisebb vagy egyenlő legyen, mint 1,5 x ULN (vagy egy INR tartományban, általában 2 és 3 között van, ha a beteg stabil dózisú terápiás warfarint kap), és részleges a tromboplasztin idő (PTT) a normál érték felső határának 1,5-szerese vagy annál kisebb
• A vizsgálatba való belépés előtt a páciensnek a vizsgálatra vonatkozó tájékozott beleegyezését kell adnia, és az Egyesült Államokban (USA) kezelt betegek esetében engedélyt kell adnia a személyes egészségügyi adatok kiadására.
• A cukorbetegek (I-es vagy II-es típusú diabetes mellitus) kiindulási hemoglobin (Hb)A1c szintjének NEM kell lennie 8,5%-nál a vizsgálatba való belépéskor
• Az orvosi kezelés alatt álló hipertóniában szenvedő betegek szisztolés vérnyomásának < 150 HGmm vagy diasztolés vérnyomásnak < 90 HGmmnek kell lennie a vizsgálatba való belépéskor
• Megjegyzés: Az ULN a normál érték intézményi vagy laboratóriumi felső határa
• Fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a regisztrációt követő 28 napon belül; a páciensnek és szexuális partnerének (partnereinek) meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak, ha szexuálisan aktívak a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer befejezése után 6 hónapig; egy nő fogamzóképesnek minősül a menarchát követően és a menopauza utáni koráig, kivéve, ha tartósan steril; az állandó sterilizációs módszerek közé tartozik a méheltávolítás, a kétoldali salpingectomia és a kétoldali peteeltávolítás; posztmenopauzális állapotnak minősül, ha 12 hónapig nincs menstruáció alternatív orvosi ok nélkül; a posztmenopauzás tartományban magas tüszőstimuláló hormon (FSH) szint a menopauza utáni állapot megerősítésére használható olyan nőknél, akik nem használnak hormonális fogamzásgátlást vagy hormonpótló terápiát

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik korábban bármilyen foszfatidil-inozitol 3 kináz (PI3K)/v-akt rágcsáló timoma vírus onkogén homológ 1 (AKT)/ emlős célpont rapamicin (mTor) gátlószerrel kezeltek
• Betegek, akiknek a következő szövettani felépítésük van: mucinosus, laphám, szarkómák, carcinosarcomák, tiszta sejt
• Pangásos szívelégtelenség > New York Heart Association (NYHA) osztály II
• Szívinfarktus vagy instabil angina a regisztráció előtt kevesebb mint 6 hónappal
• Artériás vagy vénás trombózisos vagy embóliás események, például agyi érkatasztrófa (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a regisztrációt megelőző 3 hónapon belül
• Nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés
• Aktív, klinikailag súlyos fertőzések > A mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) 2. fokozat
• A kórtörténet vagy a jelenlegi autoimmun betegség
• Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés
• Hepatitis B (HBV) vagy hepatitis C (HCV); minden beteget HBV-re és HCV-re kell szűrni legkésőbb 28 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt a rutin hepatitisvírus laboratóriumi panel segítségével; aktív HBV vagy hepatitis C fertőzésben szenvedő betegek nem vehetnek részt; Az ismert oltás miatti HBV-immunizálás szerológiai markereivel rendelkező betegek (hepatitis B felszíni antigén [HBsAg] negatív, anti-hepatitis B mag [HBc] negatív és anti-hepatitis B felszíni [HBs] pozitív) lesznek jogosultak

• Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganatok a vizsgálati kezelést megelőző 5 éven belül, kivéve a gyógyító kezelést:

  • Méhnyak karcinóma in situ
  • Nem melanóma bőrrák
  • Felületes hólyagrák (Ta [nem invazív daganat], Tis [carcinoma in situ] és T1 [tumor behatol a lamina propriába])
• Gyógyszeres kezelést igénylő rohamzavarban szenvedő betegek
• Betegek, akiknek bizonyítéka van vagy a kórtörténetében vérzéses diatézis szerepel; bármely vérzéses esemény >= CTCAE 3. fokozat a regisztrációt megelőző 4 héten belül
• CTCAE 3-as vagy magasabb fokozatú proteinuria (a vizeletfehérje: kreatinin aránya >= 3,5 véletlenszerű vizeletmintán becsülve); olyan betegek, akik a közelmúltban (azaz legalább 30 nappal a regisztráció előtt) abbahagyták a proteinuriát okozó antiangiogén terápiát (azaz 2-es fokozatú (> 2-> 3 g fehérje vagy 1-3,5 g/24 óra [h]), vagy 3. fokozatú proteinuria (> 4 fehérje vagy > 3,5 g/24 óra) nem vehető be, amíg a proteinuria 24 óránkénti 2 g fehérjére nem javul
• Bármilyen súlyosságú és/vagy súlyosan károsodott tüdőfunkciójú intersticiális tüdőbetegség anamnézisében vagy egyidejű állapotában (a vizsgáló megítélése szerint)
• A pheochromocytoma egyidejű diagnózisa
• A CTCAE 1. fokozatánál magasabb megoldatlan toxicitás bármely korábbi terápiának/eljárásnak tulajdonítható, kivéve az alopeciát
• Ismert túlérzékenység bármely vizsgált gyógyszerrel, vizsgált gyógyszercsoporttal vagy a készítmény segédanyagával szemben
• Erős CYP3A4 inhibitorok és induktorok; erős CYP3A4 inhibitorok (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, ritonavir, indinavir, nelfinavir és szakinavir) és CYP3A4 induktorok (pl. rifampin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál) egyidejű alkalmazása tilos. héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt és a kopanlizib-kezelés időtartama alatt
• Grapefruit és grapefruitlé (CYP3A4 inhibitor), sevillai narancs és csillaggyümölcs fogyasztása nem megengedett a vizsgálat alatt
• A béta-blokkolóktól és a digoxintól eltérő antiaritmiás terápia
• Szisztémás folyamatos kortikoszteroid terápia napi 15 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű dózis mellett nem megengedett; a betegek helyi vagy inhalációs kortikoszteroidokat alkalmazhatnak
• Egyidejű terápia bármely rákellenes szerrel, immunszuppresszív szerrel, egyéb vizsgált rákellenes terápiával
• Egyidejű sugárterápia
• Szoptató nők