Копанлисиб в лечении пациентов с персистирующим или рецидивирующим раком эндометрия

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь психологические способности и общее состояние здоровья, которые позволяют выполнить требования исследования и необходимое последующее наблюдение.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на использование адекватной контрацепции во время сексуальной активности; пациенты должны продолжать контрацепцию в течение 6 месяцев после окончания приема исследуемого препарата.
• Предоставление опухолевой ткани обязательно для всех больных; исследователи должны проконсультироваться с отделом патологии в своем центре относительно выпуска биообразцов, прежде чем обращаться к пациентам по поводу участия в исследовании.
• Пациенты должны иметь рецидивирующий или персистирующий рак эндометрия (эндометриоидная аденокарцинома, серозная аденокарцинома, недифференцированная карцинома, смешанная эпителиальная карцинома или аденокарцинома, не уточненная иначе [БДУ]); требуется гистологическое подтверждение первичной опухоли
• Все пациенты должны иметь соматическую мутацию гена PIK3CA (т. е. R88Q в экзоне 1, N345K в экзоне 4, C420R в экзоне 7, E542K, E545X [E545A, E545D, E545G и E545K], Q546X [Q546E, Q546K, Q546L и Q546R] в экзоне 9 и M1043I, H1047X [H1047L, H1047R и H1047Y] или G1049R в экзоне 20) в репрезентативном образце первичной или метастатической опухоли, подтвержденном тестом Roche COBAS PIK3CA Mutation Test at Q^2 Solutions
• Все пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1; поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр); каждое поражение должно быть >= 10 мм при измерении с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или измерения штангенциркулем при клиническом обследовании; или >= 20 мм при рентгенографии грудной клетки; лимфатические узлы должны быть >= 15 мм по короткой оси при измерении с помощью КТ или МРТ
• У пациентов должно быть по крайней мере одно «целевое поражение», которое будет использоваться для оценки ответа на этот протокол, как определено в RECIST 1.1; опухоли в пределах ранее облученного поля будут обозначаться как «нецелевые» поражения, если не будет документально подтверждено прогрессирование или не будет получена биопсия для подтверждения персистенции по крайней мере через 90 дней после завершения лучевой терапии.
• Пациенты должны оправиться от последствий недавней операции, лучевой или химиотерапии; должно пройти не менее 4 недель после того, как пациент перенес какую-либо серьезную операцию (например, серьезную: лапаротомию, лапароскопию); нет необходимости в задержке для небольших процедур (например, тонкоигольной аспирации опухоли [FNA] или толстой биопсии, установки устройства для венозного доступа)
• Пациенты, возможно, ранее получали лучевую терапию для лечения рака эндометрия; предшествовавшая лучевая терапия могла включать лучевую терапию таза, расширенную лучевую терапию таза/парааорты, интравагинальную брахитерапию и/или паллиативную лучевую терапию; вся лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 4 недели до регистрации
• Пациенты, возможно, получали предшествующую гормональную терапию для лечения рака эндометрия; вся гормональная терапия должна быть прекращена не менее чем за 4 недели до регистрации
• Пациенты, возможно, получали предшествующую терапию (включая химиотерапию, биологическую/таргетную терапию и иммунотерапию) для лечения рака эндометрия; вся терапия должна быть прекращена как минимум за 4 недели до регистрации; любой исследуемый агент должен быть прекращен не менее чем за 30 дней до регистрации

• Пациенты должны иметь по крайней мере один предшествующий режим химиотерапии для лечения карциномы эндометрия; начальное лечение может включать химиотерапию, химиотерапию и лучевую терапию или консолидирующую/поддерживающую терапию; химиотерапия, назначаемая в сочетании с первичным облучением в качестве радиосенсибилизатора, БУДЕТ считаться режимом системной химиотерапии.

  • Пациентам разрешено, но не обязательно, до 3 линий химиотерапии.

• Соответствующий этап для включения в исследование на основе следующего диагностического обследования:

  • Анамнез/физический осмотр в течение 28 дней до регистрации
  • Визуализация целевого(ых) очага(ов) в течение 28 дней до регистрации
  • Завершение специальных оценок протокола перед исследованием по мере необходимости
• Статус эффективности (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]/Karnofsky) 0, 1 или 2 в течение 28 дней до регистрации
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 75 000/мкл
• Гемоглобин (Hgb) >= 8 г/дл
• Креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Билирубин = < 1,5 x ВГН (= < 3 x ВГН для пациентов с синдромом Жильбера)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3 x ВГН
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50%
• Холестерин натощак меньше или равен 300 мг/дл; триглицериды натощак менее или равные 300 мг/дл
• Протромбиновое время (ПВ) такое, чтобы международное нормализованное отношение (МНО) было меньше или равно 1,5 x ВГН (или МНО в этом диапазоне, обычно от 2 до 3, если пациент находится на стабильной дозе терапевтического варфарина) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) меньше или равно 1,5 раза верхней границе нормы
• Пациент должен предоставить информированное согласие на конкретное исследование до включения в исследование, а для пациентов, проходящих лечение в Соединенных Штатах (США), разрешение, разрешающее раскрытие личной медицинской информации.
• Пациенты с диабетом (сахарный диабет I или II типа) должны иметь исходный уровень гемоглобина (Hb)A1c НЕ выше 8,5% при включении в исследование.
• Пациенты с артериальной гипертензией, получающие медикаментозное лечение, должны иметь систолическое артериальное давление < 150 мм рт. ст. или диастолическое давление < 90 мм рт. ст. на момент включения в исследование.
• Примечание: ВГН — это установленный или лабораторный верхний предел нормы.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 28 дней после регистрации; пациентка и ее сексуальный партнер (партнеры) должны договориться об использовании адекватной контрацепции во время сексуальной активности в течение всего периода исследования и в течение 6 месяцев после окончания приема исследуемого препарата; женщина считается способной к деторождению после менархе и до наступления постменопаузы, если только она не бесплодна навсегда; методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию; постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины; высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию.

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие терапию любой фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K)/v-akt мышиной тимомы, гомологом 1 вирусного онкогена (AKT)/мишенью рапамицина (mTor) у млекопитающих
• Пациенты со следующей гистологией: муцинозная, плоскоклеточная, саркома, карциносаркома, светлоклеточная
• Застойная сердечная недостаточность > Класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
• Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия менее чем за 6 месяцев до постановки на учет
• Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в течение 3 месяцев до регистрации
• незаживающая рана, язва или перелом кости
• Активные, клинически серьезные инфекции > Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE), степень 2
• История или текущее аутоиммунное заболевание
• Заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
• гепатит В (ВГВ) или гепатит С (ВГС); все пациенты должны пройти скрининг на ВГВ и ВГС не позднее чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата с использованием стандартной лабораторной панели по вирусам гепатита; пациенты с активной инфекцией HBV или гепатитом C не имеют права на регистрацию; пациенты с серологическими маркерами иммунизации HBV вследствие известной вакцинации (поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] отрицательный, антигепатит B core [HBc] отрицательный и антигепатит B поверхностный [HBs] положительный) будут соответствовать требованиям

• Злокачественные новообразования в анамнезе или в анамнезе в течение 5 лет до начала исследуемого лечения, за исключением радикально леченных:

  • Рак шейки матки in situ
  • Немеланомный рак кожи
  • Поверхностный рак мочевого пузыря (Ta [неинвазивная опухоль], Tis [карцинома in situ] и T1 [опухоль прорастает в собственную пластинку])
• Пациенты с судорожным расстройством, нуждающиеся в лечении
• Пациенты с признаками геморрагического диатеза или в анамнезе; любое кровоизлияние или кровотечение >= CTCAE степени 3 в течение 4 недель до регистрации
• Протеинурия степени 3 по CTCAE или выше (оценивается по соотношению белок/креатинин в моче >= 3,5 в произвольной пробе мочи); пациенты, которые недавно (т. е. по крайней мере за 30 дней до регистрации) прекратили антиангиогенную терапию, вызвавшую протеинурию (т. е. степень 2 (от > 2 до > 3 г белка или 1–3,5 г/24 ч [ч]) или протеинурия 3 степени (белок > 4 или > 3,5 г/24 ч) не подлежат включению в исследование до тех пор, пока протеинурия не улучшится до уровня < 2 г белка в сутки.
• История или сопутствующее состояние интерстициального заболевания легких любой степени тяжести и/или тяжелое нарушение функции легких (по оценке исследователя)
• Параллельный диагноз феохромоцитомы
• Неразрешенная токсичность выше 1 степени CTCAE, связанная с любой предшествующей терапией/процедурой, за исключением алопеции.
• Известная гиперчувствительность к любому из испытуемых препаратов, классов испытуемых препаратов или вспомогательных веществ в составе.
• Сильные ингибиторы и индукторы CYP3A4; одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир и саквинавир) и индукторов CYP3A4 (например, рифампин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) не допускается в течение двух за несколько недель до начала исследуемого лечения и в течение всего периода лечения копанлисибом
• Грейпфрут и грейпфрутовый сок (ингибитор CYP3A4), севильские апельсины и карамболы не допускаются во время исследования.
• Антиаритмическая терапия, кроме бета-блокаторов или дигоксина
• Системная непрерывная терапия кортикостероидами в суточной дозе выше 15 мг преднизолона или его эквивалента не допускается; пациенты могут использовать местные или ингаляционные кортикостероиды
• Сопутствующая терапия любыми противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами, другими экспериментальными противоопухолевыми препаратами.
• Сопутствующая лучевая терапия
• Женщины, кормящие грудью