Copanlisib bij de behandeling van patiënten met aanhoudende of recidiverende endometriumkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten de psychologische bekwaamheid en algemene gezondheid hebben die het mogelijk maken om aan de studievereisten en de vereiste follow-up te voldoen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken wanneer ze seksueel actief zijn; patiënten dienen de anticonceptie voort te zetten gedurende 6 maanden na beëindiging van het studiegeneesmiddel
• Voorlegging van tumorweefsel is vereist voor alle patiënten; Onderzoekers dienen bij de pathologieafdeling van hun locatie na te gaan of biospecimens worden vrijgegeven voordat ze patiënten benaderen over deelname aan het onderzoek
• Patiënten moeten recidiverende of aanhoudende endometriumkanker hebben (endometrioïde adenocarcinoom, sereus adenocarcinoom, ongedifferentieerd carcinoom, gemengd epitheelcarcinoom of adenocarcinoom niet anders gespecificeerd [NOS]); histologische bevestiging van de primaire tumor is vereist
• Alle patiënten moeten een somatische PIK3CA-genmutatie hebben (d.w.z. R88Q in exon 1, N345K in exon 4, C420R in exon 7, E542K, E545X [E545A, E545D, E545G en E545K], Q546X [Q546E, Q546K, Q546L en Q546R] in exon 9, en M1043I, H1047X [H1047L, H1047R en H1047Y], of G1049R in exon 20) in een representatief primair of gemetastaseerd tumormonster bevestigd door de Roche COBAS PIK3CA-mutatietest bij Q^2 Solutions
• Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1; meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter); elke laesie moet >= 10 mm zijn wanneer gemeten door computertomografie (CT), magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of schuifmaatmeting door klinisch onderzoek; of >= 20 mm gemeten met een thoraxfoto; lymfeklieren moeten >= 15 mm in de korte as zijn bij meting met CT of MRI
• Patiënten moeten ten minste één "doellaesie" hebben om te worden gebruikt om de respons op dit protocol te beoordelen, zoals gedefinieerd door RECIST 1.1; tumoren in een eerder bestraald veld zullen worden aangeduid als 'niet-doel'-laesies, tenzij progressie wordt gedocumenteerd of een biopsie wordt verkregen om de persistentie te bevestigen ten minste 90 dagen na voltooiing van de bestralingstherapie
• Patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een recente operatie, radiotherapie of chemotherapie; er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds de patiënt een grote operatie heeft ondergaan (bijv. ingrijpend: laparotomie, laparoscopie); er is geen uitstel nodig voor kleine ingrepen (bijv. fijne naaldaspiratie [FNA] of kernbiopsie, plaatsing van veneuze toegangsapparatuur)
• Patiënten hebben mogelijk eerder radiotherapie gekregen voor de behandeling van endometriumkanker; eerdere bestralingstherapie kan bestaan ​​hebben uit bestralingstherapie van het bekken, uitgebreide bestralingstherapie van het bekken/para-aorta, intravaginale brachytherapie en/of palliatieve bestralingstherapie; alle bestralingen dienen minimaal 4 weken voor aanmelding te zijn afgerond
• Patiënten hebben mogelijk eerder hormonale therapie gekregen voor de behandeling van endometriumcarcinoom; alle hormonale therapieën dienen minimaal 4 weken voor registratie te worden gestaakt
• Patiënten kunnen eerdere therapie hebben gekregen (waaronder chemotherapie, biologische/gerichte therapie en immunotherapie) voor de behandeling van endometriumkanker; alle therapieën moeten minimaal 4 weken voor registratie worden gestaakt; elk onderzoeksmiddel moet ten minste 30 dagen voorafgaand aan de registratie worden stopgezet

• Patiënten moeten ten minste één eerder chemotherapeutisch regime hebben gehad voor de behandeling van endometriumcarcinoom; de initiële behandeling kan bestaan ​​uit chemotherapie, chemotherapie en bestralingstherapie, of consolidatie-/onderhoudstherapie; chemotherapie toegediend in combinatie met primaire bestraling als radiosensibilisator ZAL worden geteld als een systemisch chemotherapieregime

  • Patiënten mogen maximaal 3 lijnen chemotherapie krijgen, maar zijn dit niet verplicht

• Geschikte fase voor deelname aan het onderzoek op basis van de volgende diagnostische opwerking:

  • Anamnese/lichamelijk onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving
  • Beeldvorming van doellaesie(s) binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie
  • Voltooiing van pre-studie protocolspecifieke beoordelingen zoals vereist
• Prestatiestatus (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]/Karnofsky) van 0, 1 of 2 binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 75.000/mcl
• Hemoglobine (Hgb) >= 8 g/dL
• Creatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Bilirubine =< 1,5 x ULN (=< 3 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert)
• Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) =< 3 x ULN
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50%
• Nuchter cholesterol lager dan of gelijk aan 300 mg/dl; nuchtere triglyceriden lager dan of gelijk aan 300 mg/dl
• Protrombinetijd (PT) zodanig dat de internationale genormaliseerde ratio (INR) kleiner is dan of gelijk is aan 1,5 x ULN (of een INR binnen het bereik, gewoonlijk tussen 2 en 3, als een patiënt een stabiele dosis therapeutische warfarine gebruikt) en een partiële tromboplastinetijd (PTT) minder dan of gelijk aan 1,5 keer de bovengrens van normaal
• De patiënt moet studiespecifieke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan deelname aan de studie en, voor patiënten die in de Verenigde Staten (VS) worden behandeld, toestemming geven voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie
• Diabetespatiënten (diabetes mellitus type I of II) moeten baseline hemoglobine (Hb)A1c-waarden hebben die NIET hoger zijn dan 8,5% bij aanvang van het onderzoek
• Patiënten met hypertensie onder medische behandeling moeten een systolische bloeddruk < 150 mmHG of diastolische bloeddruk < 90 mmHG hebben bij aanvang van het onderzoek
• Opmerking: ULN is de bovengrens van normaal van een instelling of laboratorium
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 28 dagen na registratie een negatieve serumzwangerschapstest hebben; de patiënte en haar seksuele partner(s) moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken wanneer ze seksueel actief zijn gedurende het onderzoek en gedurende 6 maanden na het beëindigen van het onderzoeksgeneesmiddel; een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij permanent onvruchtbaar; methoden voor permanente sterilisatie omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie; een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak; een hoog follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder zijn behandeld met een fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K)/v-akt murine thymoom viraal oncogeen homoloog 1 (AKT)/zoogdiertarget van rapamycine (mTor) pathway-remmer
• Patiënten met de volgende histologieën: slijmvlies, plaveisel, sarcomen, carcinosarcomen, clear cell
• Congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse II
• Myocardinfarct of instabiele angina pectoris minder dan 6 maanden voor aanmelding
• Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden vóór registratie
• Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Actieve, klinisch ernstige infecties > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2
• Geschiedenis van of huidige auto-immuunziekte
• Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
• Hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV); alle patiënten moeten worden gescreend op HBV en HCV tot 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie met behulp van het routinematige hepatitisvirus laboratoriumpanel; patiënten met actieve HBV- of hepatitis C-infectie komen niet in aanmerking voor inschrijving; patiënten met serologische markers van HBV-immunisatie als gevolg van bekende vaccinatie (hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] negatief, anti-hepatitis B-kern [HBc] negatief en anti-hepatitis B-oppervlak [HBs] positief) komen in aanmerking

• Eerdere of gelijktijdige geschiedenis van maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan de studiebehandeling, behalve voor curatief behandelde:

  • Baarmoederhalskanker in situ
  • Niet-melanome huidkanker
  • Oppervlakkige blaaskanker (Ta [niet-invasieve tumor], Tis [carcinoom in situ] en T1 [tumor dringt lamina propria binnen])
• Patiënten met epilepsie die medicatie nodig hebben
• Patiënten met bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese; elke bloeding of bloeding >= CTCAE graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan registratie
• Proteïnurie van CTCAE-graad 3 of hoger (geschat door eiwit:creatinine-ratio in de urine >= 3,5 op een willekeurig urinemonster); patiënten die onlangs (d.w.z. ten minste 30 dagen voorafgaand aan de registratie) zijn gestopt met een anti-angiogene therapie die proteïnurie veroorzaakte (d.w.z. graad 2 (> 2 tot > 3 g eiwit of 1-3,5 g/24 uur [u]) of graad 3 proteïnurie (> 4 eiwit of > 3,5 g/24 uur) komen niet in aanmerking voor opname totdat proteïnurie verbetert tot < 2 g eiwit per 24 uur
• Geschiedenis of gelijktijdige aandoening van interstitiële longziekte van enige ernst en/of ernstig verminderde longfunctie (zoals beoordeeld door de onderzoeker)
• Gelijktijdige diagnose van feochromocytoom
• Onopgeloste toxiciteit hoger dan CTCAE graad 1 toegeschreven aan een eerdere therapie/procedure, met uitzondering van alopecia
• Bekende overgevoeligheid voor een van de testgeneesmiddelen, testgeneesmiddelklassen of hulpstoffen in de formulering
• Sterke CYP3A4-remmers en -inductoren; gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir) en inductoren van CYP3A4 (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) is niet toegestaan ​​binnen twee weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en voor de duur van de behandeling met copanlisib
• De consumptie van grapefruit en pompelmoessap (CYP3A4-remmer), Sevilla-sinaasappels en sterfruit is niet toegestaan ​​tijdens het onderzoek
• Andere anti-aritmische therapie dan bètablokkers of digoxine
• Systemische continue therapie met corticosteroïden met een dagelijkse dosis hoger dan 15 mg prednison of equivalent is niet toegestaan; patiënten kunnen lokale of inhalatiecorticosteroïden gebruiken
• Gelijktijdige therapie met antikankermiddelen, immunosuppressieve middelen, andere experimentele antikankertherapieën
• Gelijktijdige radiotherapie
• Vrouwen die borstvoeding geven