Copanlisib bei der Behandlung von Patientinnen mit persistierendem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen über die psychologischen Fähigkeiten und den allgemeinen Gesundheitszustand verfügen, die den Abschluss der Studienanforderungen und die erforderliche Nachsorge ermöglichen
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen, wenn sie sexuell aktiv sind; Patienten sollten die Empfängnisverhütung für 6 Monate nach Beendigung der Studienmedikation fortsetzen
• Die Einreichung von Tumorgewebe ist für alle Patienten erforderlich; Prüfer sollten sich mit der Pathologieabteilung ihres Standorts bezüglich der Freigabe von Bioproben erkundigen, bevor sie sich an Patienten zur Teilnahme an der Studie wenden
• Patientinnen müssen rezidivierendes oder persistierendes Endometriumkarzinom haben (endometrioides Adenokarzinom, seröses Adenokarzinom, undifferenziertes Karzinom, gemischtes Epithelkarzinom oder Adenokarzinom nicht anders angegeben [NOS]); Eine histologische Bestätigung des Primärtumors ist erforderlich
• Alle Patienten müssen eine somatische PIK3CA-Genmutation aufweisen (d. h. R88Q in Exon 1, N345K in Exon 4, C420R in Exon 7, E542K, E545X [E545A, E545D, E545G und E545K], Q546X [Q546E, Q546K, Q546L und Q546R] in Exon 9 und M1043I, H1047X [H1047L, H1047R und H1047Y] oder G1049R in Exon 20) in einer repräsentativen primären oder metastasierten Tumorprobe, bestätigt durch den COBAS PIK3CA-Mutationstest von Roche bei Q^2 Solutions
• Alle Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 definiert; messbare Krankheit ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann; jede Läsion muss >= 10 mm groß sein, gemessen durch Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Caliper-Messung durch klinische Untersuchung; oder >= 20 mm gemessen durch Röntgenaufnahme des Brustkorbs; Lymphknoten müssen >= 15 mm in der kurzen Achse sein, wenn sie mit CT oder MRT gemessen werden
• Die Patienten müssen mindestens eine „Zielläsion“ haben, die zur Beurteilung des Ansprechens auf dieses Protokoll gemäß Definition in RECIST 1.1 verwendet werden kann; Tumore innerhalb eines zuvor bestrahlten Feldes werden als "Nicht-Ziel"-Läsionen bezeichnet, es sei denn, es wird eine Progression dokumentiert oder eine Biopsie durchgeführt, um die Persistenz mindestens 90 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie zu bestätigen
• Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer kürzlich erfolgten Operation, Strahlentherapie oder Chemotherapie erholt haben; mindestens 4 Wochen müssen vergangen sein, seit sich der Patient einer größeren Operation unterzogen hat (z. B. größere: Laparotomie, Laparoskopie); bei kleineren Eingriffen (z. B. Tumor-Feinnadelaspiration [FNA] oder Stanzbiopsie, Platzierung eines venösen Zugangsgeräts) ist keine Verzögerung erforderlich
• Patienten haben möglicherweise eine vorherige Strahlentherapie zur Behandlung von Endometriumkarzinom erhalten; vorherige Bestrahlungstherapie kann Beckenbestrahlungstherapie, Becken-/paraaortale Bestrahlungstherapie mit erweitertem Feld, intravaginale Brachytherapie und/oder palliative Bestrahlungstherapie umfasst haben; Alle Strahlentherapien müssen mindestens 4 Wochen vor der Registrierung abgeschlossen sein
• Die Patientinnen haben möglicherweise eine vorherige Hormontherapie zur Behandlung des Endometriumkarzinoms erhalten; Jede Hormontherapie muss mindestens 4 Wochen vor der Registrierung abgesetzt werden
• Die Patientinnen haben möglicherweise eine vorherige Therapie (einschließlich Chemotherapie, biologische/zielgerichtete Therapie und Immuntherapie) zur Behandlung von Endometriumkarzinom erhalten; alle Therapien müssen mindestens 4 Wochen vor der Registrierung abgebrochen werden; Jeder Prüfagent muss mindestens 30 Tage vor der Registrierung abgesetzt werden

• Die Patientinnen müssen mindestens eine vorangegangene Chemotherapie zur Behandlung des Endometriumkarzinoms erhalten haben; die anfängliche Behandlung kann eine Chemotherapie, Chemotherapie und Strahlentherapie oder eine Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie umfassen; Eine Chemotherapie, die in Verbindung mit einer primären Bestrahlung als Strahlensensibilisator verabreicht wird, WIRD als systemische Chemotherapie gezählt

  • Patienten dürfen bis zu insgesamt 3 Chemotherapielinien erhalten, müssen dies aber nicht

• Geeignetes Stadium für den Studieneinstieg anhand folgender Diagnostik:

  • Anamnese/körperliche Untersuchung innerhalb von 28 Tagen vor Anmeldung
  • Bildgebung der Zielläsion(en) innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung
  • Abschluss von protokollspezifischen Vorstudienbewertungen nach Bedarf
• Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]/Karnofsky) von 0, 1 oder 2 innerhalb von 28 Tagen vor Registrierung
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mcl
• Blutplättchen >= 75.000/mcl
• Hämoglobin (Hgb) >= 8 g/dl
• Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Bilirubin =< 1,5 x ULN (=< 3 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3 x ULN
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Nüchterncholesterin kleiner oder gleich 300 mg/dl; Nüchtern-Triglyceride kleiner oder gleich 300 mg/dl
• Prothrombinzeit (PT), so dass die international normalisierte Ratio (INR) kleiner oder gleich 1,5 x ULN ist (oder eine INR im Bereich, normalerweise zwischen 2 und 3, wenn ein Patient eine stabile Dosis von therapeutischem Warfarin erhält) und eine Teilzeit Thromboplastinzeit (PTT) kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der oberen Normgrenze
• Der Patient muss vor Eintritt in die Studie eine studienspezifische Einverständniserklärung und bei Patienten, die in den Vereinigten Staaten (USA) behandelt werden, eine Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen erteilen
• Diabetiker (Typ-I- oder -II-Diabetes mellitus) dürfen bei Aufnahme in die Studie Hämoglobin (Hb)A1c-Ausgangswerte von NICHT mehr als 8,5 % aufweisen
• Patienten mit Bluthochdruck unter medizinischer Behandlung müssen bei Studieneintritt einen systolischen Blutdruck < 150 mmHG oder einen diastolischen Blutdruck < 90 mmHG haben
• Hinweis: ULN ist die institutionelle oder Labor-Obergrenze des Normalwerts
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben; die Patientin und ihr Sexualpartner müssen zustimmen, während der Dauer der Studie und für 6 Monate nach Beendigung des Studienmedikaments bei sexueller Aktivität eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden; eine Frau gilt nach der Menarche und bis zur Postmenopause als gebärfähig, es sei denn, sie ist dauerhaft steril; dauerhafte Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie; ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache; ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor mit Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)/v-akt murinem Thymoma-Viren-Onkogen-Homolog 1 (AKT)/Säugetier-Target of Rapamycin (mTor)-Pathway-Inhibitor behandelt wurden
• Patienten mit den folgenden Histologien: muzinös, Plattenepithel, Sarkome, Karzinosarkome, klare Zellen
• Herzinsuffizienz > Klasse II der New York Heart Association (NYHA).
• Myokardinfarkt oder instabile Angina weniger als 6 Monate vor der Registrierung
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfälle (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien innerhalb von 3 Monaten vor der Registrierung
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Aktive, klinisch schwerwiegende Infektionen > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2
• Vorgeschichte oder aktuelle Autoimmunerkrankung
• Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV); alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor Beginn des Studienmedikaments unter Verwendung des routinemäßigen Hepatitis-Virus-Laborpanels auf HBV und HCV untersucht werden; Patienten mit aktiver HBV- oder Hepatitis-C-Infektion kommen nicht für die Aufnahme in Frage; Patienten mit serologischen Markern einer HBV-Immunisierung aufgrund einer bekannten Impfung (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] negativ, Anti-Hepatitis-B-Kern [HBc] negativ und Anti-Hepatitis-B-Oberfläche [HBs] positiv) sind förderfähig

• Frühere oder gleichzeitige Vorgeschichte von malignen Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor der Studienbehandlung, außer bei kurativ behandelten:

  • Zervixkarzinom in situ
  • Nicht-melanozytärer Hautkrebs
  • Oberflächlicher Blasenkrebs (Ta [nicht-invasiver Tumor], Tis [Karzinom in situ] und T1 [Tumor dringt in die Lamina propria ein])
• Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen
• Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer blutenden Diathese; Blutungen oder Blutungsereignisse >= CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung
• Proteinurie CTCAE-Grad 3 oder höher (geschätzt anhand des Protein-Kreatinin-Verhältnisses im Urin >= 3,5 in einer zufälligen Urinprobe); Patienten, die kürzlich (d. h. mindestens 30 Tage vor der Registrierung) eine antiangiogenische Therapie abgebrochen haben, die eine Proteinurie verursachte (d. h. Grad 2 (> 2 bis > 3 g Protein oder 1–3,5 g/24 Stunden [h]) oder Proteinurie Grad 3 (> 4 Protein oder > 3,5 g/24 h) sind nicht für eine Aufnahme geeignet, bis sich die Proteinurie auf < 2 g Protein pro 24 h verbessert hat
• Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung jeglicher Schwere und / oder stark eingeschränkter Lungenfunktion (wie vom Prüfarzt beurteilt)
• Gleichzeitige Diagnose eines Phäochromozytoms
• Ungelöste Toxizität höher als CTCAE-Grad 1, zurückzuführen auf eine vorherige Therapie/einen Eingriff, ausgenommen Alopezie
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Testarzneimittel, Testarzneimittelklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung
• Starke CYP3A4-Hemmer und -Induktoren; Die gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) und Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) ist innerhalb von zwei Jahren nicht zulässig Wochen vor Beginn der Studienbehandlung und für die Dauer der Behandlung mit Copanlisib
• Der Verzehr von Grapefruit und Grapefruitsaft (CYP3A4-Hemmer), Sevilla-Orangen und Sternfrüchten ist während der Studie nicht gestattet
• Andere Antiarrhythmika als Betablocker oder Digoxin
• Eine systemische kontinuierliche Kortikosteroidtherapie mit einer Tagesdosis von mehr als 15 mg Prednison oder Äquivalent ist nicht erlaubt; Patienten können topische oder inhalative Kortikosteroide verwenden
• Gleichzeitige Therapie mit Antikrebsmitteln, Immunsuppressiva, anderen in der Prüfung befindlichen Antikrebstherapien
• Begleitende Strahlentherapie
• Frauen, die stillen