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Thérapie génique chez les patients atteints de mucopolysaccharidose

22 novembre 2021 mis à jour par: Fondazione Telethon

Une étude ouverte de phase I/II, à escalade de dose, d'innocuité chez des sujets atteints de mucopolysaccharidose de type VI (MPS VI) utilisant le vecteur viral adéno-associé 8 pour délivrer le gène ARSB humain au foie

Cette étude a examiné l'innocuité et l'efficacité des approches de thérapie génique pour la mucopolysaccharidose de type VI causée par le déficit de l'enzyme arylsulfatase B (ARSB). L'objectif de l'étude est d'évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement.

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La mucopolysaccharidose de type VI est impliquée dans le trouble de stockage lysosomal. La maladie MPS VI est caractérisée par un retard de croissance, une opacification cornéenne, une valvulopathie, une organomégalie, une dysplasie squelettique, sans atteinte du système nerveux central.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

9

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Italie
      • Naples, Italie, 80131
        • Department of Translational Medicine (DISMET) of "Federico II" University, Naples
  • Turquie
      • Ankara, Turquie
        • Children's Hospital Hacettepe University

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

2 ans à 63 ans (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Diagnostic biochimique et moléculaire documenté de la MPS VI. La recherche de mutations pathogènes homozygotes ou hétérozygotes composées du gène ARSB doit avoir été effectuée par un laboratoire accrédité.
  2. Les sujets doivent être âgés de 4 ans ou plus.
  3. Les sujets doivent avoir reçu l'ERT pendant au moins 12 mois avant l'inscription et doivent continuer à recevoir l'ERT jusqu'à 7 à 14 jours avant l'administration de l'IMP.
  4. Consentement éclairé documenté ; volonté d'adhérer au protocole et de participer au suivi à long terme, comme en témoigne le consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

  1. Sujets incapables ou refusant de répondre aux exigences de l'étude.
  2. Participation à une étude clinique avec un médicament expérimental dans les 6 mois précédant l'inscription à cet essai.
  3. Sujets incapables d'effectuer le 6MWT.
  4. Antécédents de réaction anaphylactoïde sévère au Naglazyme chez les sujets recevant une ERT qui pourrait affecter la sécurité (une réaction sévère est censée être un événement d'insuffisance respiratoire mettant la vie en danger).
  5. Présence d'une trachéotomie ou besoin d'assistance ventilatoire.
  6. - Sujets présentant des signes de myélomalacie progressive considérée comme suffisamment grave pour nécessiter une chirurgie du cou au cours des six premiers mois suivant l'inscription.
  7. Valeurs d'AST ou d'ALT supérieures à la limite supérieure de la plage normale lors des évaluations de base 2 (à -5 jours).
  8. Coexistence de maladies chroniques ou de valeurs de laboratoire de base anormales cliniquement pertinentes ; infections par l'hépatite B, C ou le VIH (référence 1).
  9. Corticothérapie systémique ou autres médicaments immunosuppresseurs/immunomodulateurs dans les 2 mois précédant l'administration de l'IMP.
  10. Les femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent ou qui ne veulent pas utiliser une contraception efficace pendant au moins un an après l'administration de l'IMP.
  11. Hommes fertiles qui ne veulent pas utiliser des contraceptifs barrières masculins tels que le préservatif.
  12. Toute autre condition qui ne permettrait pas au sujet de passer des examens de suivi au cours de l'étude et qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapte à l'étude.
  13. Présence de NAB sérique à AAV8 au-dessus de la limite de détection du test (Screening et Baseline 1).
  14. Présence d'anticorps sériques anti-ARSB au-dessus de la limite supérieure de détection du test (taux d'anticorps anti-ARSB >31250 ou déclarés positifs à la valeur de dilution sérique 1.10 selon le test effectué) au Screening et à la Baseline 1.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: étiquette ouverte

Vecteur viral adéno-associé de sérotype 8 avec promoteur de la globuline liant la thyroxine (TBG) spécifique du foie entraînant l'expression du gène humain ARSB dilué dans son milieu de formulation final [Produit médicamenteux (DP) dilué dans une solution saline à 0,9 % et 0,25 % de albumine sérique].

Quatre niveaux de dose sont disponibles :

  • La « dose initiale » est de 6 x 1011 gc de vecteur par kg de poids corporel.
  • La « dose élevée » correspond à 2 x 1012 gc de vecteur par kg de poids corporel.
  • La « dose très élevée » correspond à 6 x 1012 gc de vecteur par kg de poids corporel.
  • La « faible dose » correspond à 2 x 1011 gc de vecteur par kg de poids corporel. Des doses intermédiaires sont également possibles. L'administration de l'IMP sera effectuée dans une veine périphérique (par ex. veine cubitale médiane) pendant 2 à 4 heures à l'aide d'une pompe à perfusion. Le volume final d'IMP à injecter est calculé en fonction du poids du patient (déterminé le jour de l'hospitalisation), soit 3 mL/kg.
Biologique: AAV2/8.TBG.hARSB

Vecteur viral adéno-associé de sérotype 8 avec le promoteur de la globuline liant la thyroxine (TBG) spécifique du foie entraînant l'expression du gène humain ARSB. Quatre niveaux de dose sont disponibles :

  • La dose initiale est de 6x1011 gc de vecteur par kg de poids corporel ;
  • La dose élevée est de 2 x 1012 gc de vecteur par kg de poids corporel et sera administrée après qu'au moins deux sujets à la dose initiale n'ont subi aucune DLT ;
  • La dose très élevée est de 6x1012 vecteurs par kg de poids corporel et sera administrée après que trois sujets à la dose élevée n'ont subi aucun DLT ;
  • La faible dose est de 2x1011 gc de vecteur par kg de poids corporel. Des doses intermédiaires sont également possibles. L'administration de l'IMP sera effectuée dans une veine périphérique. Le volume final d'IMP à injecter est calculé en fonction du poids du patient (déterminé le jour de l'hospitalisation), soit 3 mL/kg.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Sécurité et tolérabilité de l'administration IMP
Délai: De GT jusqu'à 5 ans après l'administration de l'IMP aux visites suivantes : jours 1, 2, 3 ; semaines 2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14 ; mois 4,9,12 ; années 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5.
L'innocuité et la tolérabilité globales seront déterminées par la surveillance des événements indésirables, des examens de laboratoire et cliniques et des études d'imagerie (par exemple examen physique complet avec enregistrement des signes vitaux, échographie hépatique, mesure des transaminases, des hormones thyroïdiennes, de la créatinine, de l'albumine, des protéines totales dans le sang et urine et urée, C3 et C4 dans le sang).
De GT jusqu'à 5 ans après l'administration de l'IMP aux visites suivantes : jours 1, 2, 3 ; semaines 2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14 ; mois 4,9,12 ; années 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5.
Critère principal d'efficacité – Taux de GAG ​​urinaires
Délai: De GT jusqu'à 5 ans après l'administration de l'IMP aux visites suivantes : jours 1, 2, 3 ; mois 4,9,12,15 ; années 1.5,1.75, 2, 2.5, 3, 4, 5.
Pour déterminer l'efficacité de la thérapie génique, les niveaux d'excrétion urinaire de GAG ​​post-injection seront comparés à la moyenne des GAG urinaires pré-injection déterminés au départ 1 et à la visite 1.
De GT jusqu'à 5 ans après l'administration de l'IMP aux visites suivantes : jours 1, 2, 3 ; mois 4,9,12,15 ; années 1.5,1.75, 2, 2.5, 3, 4, 5.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Critère secondaire d'efficacité - endurance
Délai: De GT jusqu'à 5 ans après l'administration de l'IMP aux visites suivantes : mois 4, 9, 12 ; années 1,5, 2, 2,5, 3.
Endurance mesurée par un test de marche de 6 minutes (6MWT) chez les sujets qui marchent, un test de montée d'escalier de 3 minutes (3MSCT) chez les sujets qui marchent.
De GT jusqu'à 5 ans après l'administration de l'IMP aux visites suivantes : mois 4, 9, 12 ; années 1,5, 2, 2,5, 3.
Critère secondaire d'efficacité - volumes pulmonaires
Délai: De GT jusqu'à 5 ans après l'administration de l'IMP aux visites suivantes : mois 4, 9, 12 ; années 1,5, 2, 2,5, 3.
Capacité vitale forcée (CVF) et volume expiratoire forcé à 1 seconde (FEV1) chez des sujets coopératifs.
De GT jusqu'à 5 ans après l'administration de l'IMP aux visites suivantes : mois 4, 9, 12 ; années 1,5, 2, 2,5, 3.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Fondazione Telethon

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Nicola Brunetti-Pierri, Department of Translational Medicine (DISMET) of "Federico II" University, Naples

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

17 juillet 2017

Achèvement primaire (Anticipé)

30 juin 2025

Achèvement de l'étude (Anticipé)

30 septembre 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

12 avril 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

29 mai 2017

Première publication (Réel)

2 juin 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

6 décembre 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

22 novembre 2021

Dernière vérification

1 novembre 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • TIGEM1-MPS VI

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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