Ribociclib et doxorubicine dans le traitement des patients atteints de sarcomes des tissus mous métastatiques ou avancés qui ne peuvent pas être éliminés par chirurgie

Critère d'intégration:

• Diagnostic pathologiquement confirmé de sarcome des tissus mous de grade intermédiaire ou élevé pour lequel la doxorubicine en monothérapie est un traitement approprié, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Sarcome synovial
  • Fibrosarcome
  • Sarcome indifférencié
  • Liposarcome
  • Léiomyosarcome
  • Angiosarcome
  • Tumeur maligne de la gaine des nerfs périphériques
  • Rhabdomyosarcome pléomorphe
  • Myxofibrosarcome
  • Sarcome épithélioïde
  • Sarcome pléomorphe indifférencié
• Maladie non résécable ou métastatique localement avancée sans traitement curatif standard disponible
• Archivage de la protéine associée au rétinoblastome (pRb) du tissu tumoral positif par immunohistochimie (IHC)
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 critères
• Toutes les races et tous les groupes ethniques seront inclus ; pour les sujets âgés de 12 à 18 ans uniquement, la surface corporelle (BSA) doit être >= 1,28 m^2
• Fraction d'éjection >= 50 % par échocardiogramme ou acquisition multi-fenêtres (MUGA)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG) au moment du dépistage et dans les 14 jours précédant la première dose prévue de ribociclib
• Volonté d'utiliser une contraception adéquate tout au long de l'étude et pendant 3 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude

• Répond aux paramètres standard d'électrocardiographie (ECG) à 12 dérivations suivants lors du dépistage (définis comme la moyenne des ECG en triple ; les ECG réalisés en triple n'ont pas d'intervalle défini entre les évaluations) :

  • Intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de correction de Fridericia (QTcF) au dépistage < 450 msec pour les hommes et < 470 msec pour les femmes (en utilisant la correction de Fridericia)
  • Fréquence cardiaque au repos =< 100 battements par minute (bpm)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 K/mm3
• Plaquettes (pas de transfusion dans les 7 jours précédents) >= 100 K/mm3
• Hémoglobine (pas de transfusion dans les 7 jours précédents) >= 9,0 g/dL
• Bilirubine totale < limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN), sauf pour les sujets avec syndrome de Gilbert documenté, pour lesquels =< 3,0 x LSN ou bilirubine directe =< 1,5 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT) en l'absence de métastases hépatiques : < 2,5 x LSN ; si le sujet a des métastases hépatiques : < 5 x LSN
• Créatinine sérique < 1,7 mg/dL
• Potassium dans la limite normale institutionnelle (WNL)
• WNL calcique corrigé
• Magnésium WNL

• Ratio international normalisé (INR) =< 1,5

  • L'utilisation de rivaroxaban, apixaban, edoxaban ou warfarine est un critère d'exclusion ; un traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM), dabigatran ou fondaparinux est autorisé
• Toutes les toxicités liées au traitement antérieur se sont résolues à =< grade 1 ou sont jugées cliniquement stables par l'investigateur

• A suivi des traitements antérieurs selon les critères ci-dessous :

  • Chimiothérapie cytotoxique - au moins 21 jours depuis la dernière dose avant la première dose de ribociclib
  • Inhibiteurs à petites molécules - au moins 14 jours depuis la dernière dose avant la première dose de ribociclib
  • Anticorps monoclonaux - au moins 3 demi-vies depuis la dernière dose avant la première dose de ribociclib ; exception : le dénosumab pour les métastases osseuses est autorisé
  • Immunothérapie (par ex. vaccins contre les tumeurs) - au moins 42 jours depuis la dernière dose avant la première dose de ribociclib
  • Radiothérapie - au moins 14 jours depuis la dernière dose avant la première dose de ribociclib
• Capable d'avaler des gélules
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Espérance de vie > 3 mois
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé ; le sujet a signé le consentement éclairé (ICF) avant toute procédure de dépistage en cours et est en mesure de se conformer aux exigences du protocole

Critère d'exclusion:

• Sujets avec des tumeurs de bas grade (grade histologique 1/3)

• Diagnostic histologique pour lequel la doxorubicine en monothérapie n'est PAS un traitement approprié, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Rhabdomyosarcome alvéolaire ou embryonnaire
  • Sarcome d'Ewings ou tumeur neuroectodermique primitive (PNET)
  • Ostéosarcome
  • Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST)
• Traitement systémique antérieur par une anthracycline pour toute indication
• Hypersensibilité connue à l'un des excipients du ribociclib ou de la doxorubicine (y compris à l'arachide et au soja)

• Recevez actuellement l'un des éléments suivants qui ne peuvent pas être interrompus au moins 7 jours avant le début du médicament à l'étude :

  • Inducteurs ou inhibiteurs puissants connus du CYP3A4/5, y compris le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les pomelos, les caramboles et les oranges de Séville
  • Médicaments à marge thérapeutique étroite principalement métabolisés par le CYP3A4/5
  • Suppléments à base de plantes, tels que le millepertuis ; l'utilisation de la marijuana ou de ses dérivés est autorisée dans les États dont les lois autorisent l'utilisation de la marijuana à des fins récréatives ou médicales

• Affection médicale intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Infection incontrôlée
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association [NYHA] classe III-IV)
  • Syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 6 mois précédant le dépistage
  • Arythmie cardiaque non contrôlée ou arythmie nécessitant des médicaments autres que les bêta-bloquants
  • Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
  • Toute autre condition médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables ou compromettrait le respect du protocole (par ex. pancréatite chronique, hépatite chronique active, etc.)

• Malignité ou malignité concomitante dans les 3 ans précédant le début du médicament à l'étude, sauf :

  • Les tumeurs malignes qui ont terminé le traitement et sont considérées par leur médecin comme présentant un risque de rechute inférieur à 30 %, ou
  • Tumeurs malignes ne nécessitant pas de traitement (par exemple, leucémie lymphoïde chronique de stade 0 RAI [LLC])

• Atteinte du système nerveux central (SNC) à moins qu'ils ne répondent à TOUS les critères suivants :

  • Au moins 4 semaines entre la fin du traitement antérieur (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) et le début du traitement à l'étude
  • Tumeur du SNC cliniquement stable au moment du dépistage et ne recevant pas de stéroïdes et/ou de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques pour les métastases cérébrales
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées/vomissements/diarrhée incontrôlés, syndrome de malabsorption ou résection majeure de l'intestin grêle)
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (test non obligatoire); REMARQUE : les sujets séropositifs pour le VIH sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le ribociclib ; en outre, ces sujets présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie de suppression de la moelle osseuse ; des études appropriées seront entreprises chez les sujets recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant
• Pression artérielle systolique (PAS) > 160 mmHg ou < 90 mmHg au moment du dépistage ; si la PAS de dépistage initial est en dehors de la plage éligible, la pression artérielle peut être revérifiée après l'intervention ; La PAS doit être documentée comme stable et dans la plage éligible avant de commencer le médicament à l'étude
• recevant actuellement du rivaroxaban, de l'apixaban, de l'endoxaban, de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la warfarine ; un traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM), dabigatran ou fondaparinux est autorisé ; en cas de transition d'un anticoagulant interdit, un sevrage minimum de 7 jours à compter de la dernière dose du médicament interdit est requis avant le début du ribociclib
• Participation à une étude interventionnelle expérimentale antérieure dans les 30 jours précédant l'inscription ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des complications chirurgicales (la biopsie tumorale n'est pas considérée comme une chirurgie majeure)
• Antécédents de syndrome du QT long congénital ou de torsades de pointes
• Antécédents de non-conformité au régime médical ou incapacité à donner son consentement
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes); il faut arrêter l'allaitement