A ribociklib és a doxorubicin áttétes vagy előrehaladott lágyszöveti szarkómában szenvedő betegek kezelésében, amelyeket műtéttel nem lehet eltávolítani

Bevételi kritériumok:

• Közepes vagy magas fokú lágyszöveti szarkóma patológiásan megerősített diagnózisa, amelyre az egyszeri doxorubicin a megfelelő terápia, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Szinoviális szarkóma
  • Fibrosarcoma
  • Differenciálatlan szarkóma
  • Liposarcoma
  • Leiomyosarcoma
  • Angiosarcoma
  • Rosszindulatú perifériás ideghüvely daganat
  • Pleomorf rhabdomyosarcoma
  • Myxofibrosarcoma
  • Epithelioid szarkóma
  • Differenciálatlan pleomorf szarkóma
• Lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus betegség standard gyógyító terápia nélkül
• Archív tumorszövet retinoblasztóma-asszociált fehérje (pRb) pozitív immunhisztokémiával (IHC)
• Mérhető betegség a válasz értékelési kritériumaival szilárd daganatokban (RECIST) 1.1 kritériumok
• Minden faj és etnikai csoport szerepelni fog; csak a 12-18 év közötti alanyok esetében a testfelszínnek (BSA) >= 1,28 m^2-nek kell lennie
• >= 50%-os kilökődési frakció echokardiogrammal vagy többkapus felvétellel (MUGA)
• A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív vizelet béta-humán koriongonadotropin (béta-hCG) terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor és a tervezett első ribociklib adag előtt 14 napon belül.
• Hajlandó megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 3 hétig

• Megfelel a következő szabványos 12 elvezetéses elektrokardiográfia (EKG) paramétereknek a szűréskor (a három párhuzamos EKG átlagaként definiálva; a három párhuzamos EKG-k esetében nincs meghatározott intervallum a vizsgálatok között):

  • Korrigált QT a Fridericia-féle korrekciós képlet (QTcF) segítségével a szűréskor < 450 msec férfiaknál és < 470 msec a nőknél (Fridericia korrekciót használva)
  • Nyugalmi pulzusszám = < 100 ütés percenként (bpm)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 K/cu mm
• Vérlemezkék (a megelőző 7 napon belül nincs transzfúzió) >= 100 K/cu mm
• Hemoglobin (nem transzfúziót megelőző 7 napon belül) >= 9,0 g/dl
• Összes bilirubin < a normál intézményi felső határa (ULN), kivéve a dokumentált Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél =< 3,0 x ULN vagy direkt bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT) májmetasztázisok hiányában: =< 2,5 x ULN; ha az alanynak májmetasztázisai vannak: < 5 x ULN
• Szérum kreatinin < 1,7 mg/dl
• Kálium az intézményi normál határon belül (WNL)
• Korrigált kalcium WNL
• Magnézium WNL

• Nemzetközi normalizált arány (INR) =< 1,5

  • A rivaroxaban, apixaban, edoxaban vagy warfarin alkalmazása kizárási kritérium; megengedett a heparinnal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH), dabigatránnal vagy fondaparinuxszal végzett kezelés
• Minden korábbi kezeléssel összefüggő toxicitás =< 1-es fokozatra oldódott fel, vagy a vizsgáló klinikailag stabilnak ítélte

• Korábbi terápiákat végzett az alábbi kritériumok szerint:

  • Citotoxikus kemoterápia - legalább 21 nappal a ribociklib első adagja előtti utolsó adag óta
  • Kis molekulájú inhibitorok – legalább 14 nappal a ribociklib első adagja előtti utolsó adag óta
  • Monoklonális antitestek - legalább 3 felezési idő a ribociklib első adagját megelőző utolsó adag óta; kivétel: csontos áttétek esetén a denosumab megengedett
  • Immunterápia (pl. tumorvakcinák) – legalább 42 nappal a ribociklib első adagja előtti utolsó adag óta
  • Sugárzás – legalább 14 nappal a ribociklib első adagja előtti utolsó adag óta
• Képes lenyelni a kapszulákat
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Várható élettartam > 3 hónap
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot; Az alany aláírta a tájékozott beleegyező nyilatkozatot (ICF) a szűrési eljárások elvégzése előtt, és képes megfelelni a protokoll követelményeinek

Kizárási kritériumok:

• Alacsony fokú daganatos betegek (szövettani fokozat 1/3)

• Szövettani diagnózis, amelyre az egyszeri hatóanyagú doxorubicin NEM megfelelő terápia, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Alveoláris vagy embrionális rhabdomyosarcoma
  • Ewings-szarkóma vagy primitív neuroektodermális daganat (PNET)
  • Osteosarcoma
  • Gastrointestinalis stroma tumor (GIST)
• Előzetes szisztémás antraciklin terápia bármilyen indikációra
• A ribociklib vagy a doxorubicin bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység (beleértve a földimogyorót és a szóját is)

• Jelenleg az alábbiak bármelyikét kapja, amelyet nem lehet abbahagyni legalább 7 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt:

  • A CYP3A4/5 ismert erős induktorai vagy gátlói, beleértve a grapefruitot, a grapefruit hibrideket, a pummelókat, a csillaggyümölcsöt és a sevillai narancsot
  • Szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerek, amelyek túlnyomórészt a CYP3A4/5-ön keresztül metabolizálódnak
  • Gyógynövény-kiegészítők, például orbáncfű; a marihuána vagy származékai használata engedélyezett azokban az államokban, amelyek törvényei megengedik a rekreációs vagy orvosi marihuána használatát

• Kontrollálatlan interkurrens egészségügyi állapot, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Kontrollálatlan fertőzés
  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III-IV. osztály)
  • Akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a koszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) vagy a tünetekkel járó szívburokgyulladás a szűrést megelőző 6 hónapon belül
  • Kontrollálatlan szívritmuszavar vagy olyan aritmia, amely nem béta-blokkolót igényel
  • Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését
  • Bármilyen más egyidejű súlyos és/vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatot jelentene, vagy veszélyeztetné a protokoll betartását (pl. krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, krónikus aktív hepatitis stb.)

• Egyidejű rosszindulatú vagy rosszindulatú daganat a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 3 éven belül, kivéve:

  • Olyan rosszindulatú daganatok, amelyek befejezték a kezelést, és az orvosuk szerint 30%-nál kisebb a visszaesés kockázata, vagy
  • Kezelést nem igénylő rosszindulatú daganatok (pl. RAI 0. stádiumú krónikus limfocitás leukémia [CLL])

• Központi idegrendszer (CNS) érintettsége, hacsak nem teljesítik az ÖSSZES alábbi kritériumot:

  • Legalább 4 hét az előző terápia befejezésétől (beleértve a sugárzást és/vagy műtétet) a vizsgálati kezelés megkezdéséig
  • Klinikailag stabil központi idegrendszeri daganat a szűrés idején, és nem kapott szteroidot és/vagy enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszert agyi áttétek miatt
• A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger/hányás/hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy nagyobb vékonybél reszekció)
• Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés ismert anamnézisében (a tesztelés nem kötelező); MEGJEGYZÉS: A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív alanyok nem jogosultak a ribociklibellel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt; ezenkívül ezeknél az alanyoknál nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket; megfelelő vizsgálatokat kell végezni a kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő alanyokon, ha indokolt
• A szisztolés vérnyomás (SBP) > 160 Hgmm vagy < 90 Hgmm a szűréskor; ha az SBP kezdeti szűrése a megengedett tartományon kívül esik, a vérnyomást a beavatkozás után újra ellenőrizni lehet; Az SBP-t stabilnak kell dokumentálni, és a vizsgált gyógyszer megkezdése előtt az elfogadható tartományon belül van
• jelenleg rivaroxabant, apixabant, endoxabant, warfarint vagy egyéb warfarin eredetű véralvadásgátlót kap; megengedett a heparinnal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH), dabigatránnal vagy fondaparinuxszal végzett terápia; tiltott antikoagulánsról való átállás esetén a tiltott gyógyszer utolsó adagjától számított legalább 7 napon belüli kimosódás szükséges a ribociclib megkezdése előtt
• Részvétel egy előzetes vizsgálati intervenciós vizsgálatban a felvételt megelőző 30 napon belül vagy a vizsgálati készítmény 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb
• Nagy műtét a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 14 napon belül, vagy nem gyógyult meg a műtéti szövődményekből (a tumorbiopszia nem tekinthető jelentős műtétnek)
• Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy torsades de pointes a kórtörténetben
• Az orvosi kezelési rend be nem tartása vagy a beleegyezés megadásának képtelensége
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők; a szoptatást abba kell hagyni