Ribociclib und Doxorubicin bei der Behandlung von Patienten mit metastasierten oder fortgeschrittenen Weichteilsarkomen, die nicht chirurgisch entfernt werden können

Einschlusskriterien:

• Pathologisch bestätigte Diagnose eines intermediären oder hochgradigen Weichteilsarkoms, für das Doxorubicin als Einzelwirkstoff eine geeignete Therapie ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Synoviales Sarkom
  • Fibrosarkom
  • Undifferenziertes Sarkom
  • Liposarkom
  • Leiomyosarkom
  • Angiosarkom
  • Bösartiger peripherer Nervenscheidentumor
  • Pleomorphes Rhabdomyosarkom
  • Myxofibrosarkom
  • Epithelioides Sarkom
  • Undifferenziertes pleomorphes Sarkom
• Lokal fortgeschrittene nicht resezierbare oder metastasierte Erkrankung, für die keine kurative Standardtherapie verfügbar ist
• Retinoblastom-assoziiertes Protein (pRb) aus archiviertem Tumorgewebe, positiv durch Immunhistochemie (IHC)
• Messbare Krankheit nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 Kriterien
• Alle Rassen und ethnischen Gruppen werden einbezogen; Nur für Personen im Alter zwischen 12 und 18 Jahren muss die Körperoberfläche (BSA) >= 1,28 m^2 sein
• Ejektionsfraktion von >= 50 % durch Echokardiogramm oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zum Zeitpunkt des Screenings und innerhalb von 14 Tagen vor der geplanten ersten Dosis von Ribociclib einen negativen Beta-Human-Choriongonadotropin (Beta-hCG)-Schwangerschaftstest im Urin haben
• Bereitschaft, während der gesamten Studie und für 3 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden

• Erfüllt die folgenden standardmäßigen 12-Kanal-Elektrokardiographie (EKG)-Parameter beim Screening (definiert als Mittelwert der Dreifach-EKGs; Dreifach-EKGs haben kein definiertes Intervall zwischen den Bewertungen):

  • Korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Korrekturformel (QTcF) beim Screening < 450 ms für Männer und < 470 ms für Frauen (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur)
  • Ruhepuls = < 100 Schläge pro Minute (bpm)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 K/cu mm
• Thrombozyten (keine Transfusion innerhalb der letzten 7 Tage) >= 100 K/cu mm
• Hämoglobin (keine Transfusion innerhalb der letzten 7 Tage) >= 9,0 g/dl
• Gesamtbilirubin < institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom, für die = < 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin = < 1,5 x ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT] bei Fehlen von Lebermetastasen: = < 2,5 x ULN; wenn der Proband Lebermetastasen hat: < 5 x ULN
• Serumkreatinin < 1,7 mg/dl
• Kalium innerhalb der institutionellen Normalgrenze (WNL)
• Korrigierte Kalzium-WNL
• Magnesium WNL

• International normalisierte Ratio (INR) =< 1,5

  • Die Anwendung von Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban oder Warfarin ist ein Ausschlusskriterium; eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH), Dabigatran oder Fondaparinux ist erlaubt
• Alle früheren behandlungsbedingten Toxizitäten sind auf =< Grad 1 abgeklungen oder werden vom Prüfarzt als klinisch stabil eingestuft

• Hat vorherige Therapien gemäß den folgenden Kriterien abgeschlossen:

  • Zytotoxische Chemotherapie – mindestens 21 Tage seit der letzten Dosis vor der ersten Ribociclib-Dosis
  • Niedermolekulare Inhibitoren – mindestens 14 Tage seit der letzten Dosis vor der ersten Ribociclib-Dosis
  • Monoklonale Antikörper – mindestens 3 Halbwertszeiten seit der letzten Dosis vor der ersten Ribociclib-Dosis; Ausnahme: Denosumab bei Knochenmetastasen ist zulässig
  • Immuntherapie (z. Tumorimpfstoffe) - mindestens 42 Tage seit der letzten Dosis vor der ersten Ribociclib-Dosis
  • Bestrahlung – mindestens 14 Tage seit der letzten Dosis vor der ersten Ribociclib-Dosis
• Kann Kapseln schlucken
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung > 3 Monate
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen; Das Subjekt hat die Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnet, bevor Screening-Verfahren durchgeführt werden, und ist in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit niedriggradigen Tumoren (histologischer Grad 1/3)

• Histologische Diagnose, für die Doxorubicin als Monotherapie KEINE geeignete Therapie ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Alveoläres oder embryonales Rhabdomyosarkom
  • Ewings-Sarkom oder primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET)
  • Osteosarkom
  • Gastrointestinaler Stromatumor (GIST)
• Vorherige systemische Therapie mit einem Anthrazyklin für jede Indikation
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Ribociclib oder Doxorubicin (einschließlich Erdnuss und Soja)

• Derzeit erhalten Sie eines der folgenden Arzneimittel, das nicht mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation abgesetzt werden kann:

  • Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybride, Pummelos, Sternfrucht und Sevilla-Orangen
  • Medikamente mit einem engen therapeutischen Fenster, die überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden
  • Kräuterergänzungen wie Johanniskraut; Die Verwendung von Marihuana oder seinen Derivaten ist in Staaten mit Gesetzen erlaubt, die die Verwendung von Freizeit- oder medizinischem Marihuana erlauben

• Unkontrollierter interkurrenter medizinischer Zustand, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Unkontrollierte Infektion
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III-IV)
  • Akute Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting) oder symptomatische Perikarditis innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  • Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder Arrhythmien, die andere Medikamente als Betablocker erfordern
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
  • Jede andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde (z. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis usw.)

• Gleichzeitige Malignität oder Malignität innerhalb von 3 Jahren vor Beginn der Studienmedikation, außer:

  • bösartige Erkrankungen, die die Therapie abgeschlossen haben und von ihrem Arzt mit einem Rückfallrisiko von weniger als 30 % eingestuft werden, oder
  • Nicht behandlungsbedürftige Malignome (z. B. RAI-Stadium 0, chronische lymphatische Leukämie [CLL])

• Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, sie erfüllen ALLE der folgenden Kriterien:

  • Mindestens 4 Wochen vom Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) bis zum Beginn der Studienbehandlung
  • Klinisch stabiler ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings und keine Behandlung mit Steroiden und/oder enzyminduzierenden Antiepileptika gegen Hirnmetastasen
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern können (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit/Erbrechen/Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder große Dünndarmresektion)
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (Test nicht obligatorisch); HINWEIS: HIV-positive Probanden unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Ribociclib nicht geeignet; außerdem besteht bei diesen Personen ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist
• Systolischer Blutdruck (SBP) > 160 mmHg oder < 90 mmHg beim Screening; wenn der SBP beim anfänglichen Screening außerhalb des zulässigen Bereichs liegt, kann der Blutdruck nach dem Eingriff erneut überprüft werden; SBP muss vor Beginn der Studienmedikation als stabil und innerhalb des zulässigen Bereichs dokumentiert werden
• Derzeitige Behandlung mit Rivaroxaban, Apixaban, Endoxaban, Warfarin oder einem anderen von Warfarin abgeleiteten Antikoagulans; Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH), Dabigatran oder Fondaparinux ist erlaubt; Bei der Umstellung von einem verbotenen Antikoagulans ist vor Beginn der Behandlung mit Ribociclib eine Auswaschung von mindestens 7 Tagen nach der letzten Dosis des verbotenen Medikaments erforderlich
• Teilnahme an einer früheren interventionellen Untersuchungsstudie innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation oder sich nicht von chirurgischen Komplikationen erholt hat (Tumorbiopsie gilt nicht als größere Operation)
• Anamnese eines angeborenen Long-QT-Syndroms oder Torsades de Pointes
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung des medizinischen Regimes oder der Unfähigkeit, die Zustimmung zu erteilen
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen; das Stillen sollte abgebrochen werden