Ribociclib och Doxorubicin vid behandling av patienter med metastaserande eller avancerade mjukdelssarkom som inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patologiskt bekräftad diagnos av intermediär eller höggradig mjukdelssarkom för vilken doxorubicin är lämplig terapi, inklusive men inte begränsat till:

  • Synovialt sarkom
  • Fibrosarkom
  • Odifferentierat sarkom
  • Liposarkom
  • Leiomyosarkom
  • Angiosarkom
  • Malign perifer nervslidstumör
  • Pleomorft rabdomyosarkom
  • Myxofibrosarkom
  • Epiteloid sarkom
  • Odifferentierat pleomorft sarkom
• Lokalt avancerad inoperabel eller metastaserande sjukdom utan standardbehandling tillgänglig
• Arkiverat tumörvävnad retinoblastom-associerat protein (pRb) positivt genom immunhistokemi (IHC)
• Mätbar sjukdom genom svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1 kriterier
• Alla raser och etniska grupper kommer att inkluderas; endast för försökspersoner i åldrarna 12-18 år måste kroppsytan (BSA) vara >= 1,28 m^2
• Utstötningsfraktion på >= 50 % genom ekokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA) scan
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt urin beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstest vid tidpunkten för screening och inom 14 dagar före planerad första dos av ribociclib
• Villig att använda adekvat preventivmedel under hela studien och i 3 veckor efter att studieläkemedlet avbrutits

• Uppfyller följande standardparametrar för 12-avledningselektrokardiografi (EKG) vid screening (definierad som medelvärdet av tredubbla EKG:n; EKG gjorda i tre exemplar har inte ett definierat intervall mellan bedömningarna):

  • Korrigerade QT med Fridericias korrektionsformel (QTcF) intervall vid screening < 450 msek för män och < 470 msek för kvinnor (med Fridericias korrigering)
  • Vilopuls =< 100 slag per minut (bpm)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 K/cu mm
• Trombocyter (ingen transfusion inom de senaste 7 dagarna) >= 100 K/cu mm
• Hemoglobin (ingen transfusion inom de senaste 7 dagarna) >= 9,0 g/dL
• Totalt bilirubin < institutionell övre normalgräns (ULN), förutom för patienter med dokumenterat Gilberts syndrom, för vilket =< 3,0 x ULN eller direkt bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT) i frånvaro av levermetastaser: =< 2,5 x ULN; om patienten har levermetastaser: < 5 x ULN
• Serumkreatinin < 1,7 mg/dL
• Kalium inom institutionell normalgräns (WNL)
• Korrigerad kalcium WNL
• Magnesium WNL

• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5

  • Användning av rivaroxaban, apixaban, edoxaban eller warfarin är ett uteslutningskriterie; behandling med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH), dabigatran eller fondaparinux är tillåten
• Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter försvunnit till =< grad 1 eller bedöms vara kliniskt stabila av utredaren

• Har genomgått tidigare behandlingar enligt kriterierna nedan:

  • Cytotoxisk kemoterapi - minst 21 dagar sedan sista dosen före första dosen av ribociclib
  • Småmolekylära hämmare - minst 14 dagar sedan senaste dosen före första dosen av ribociclib
  • Monoklonala antikroppar - minst 3 halveringstider sedan senaste dosen före första dosen av ribociclib; undantag: denosumab för benmetastaser är tillåtet
  • Immunterapi (t.ex. tumörvaccin) - minst 42 dagar sedan sista dosen före första dosen av ribociclib
  • Strålning - minst 14 dagar sedan sista dosen före första dosen av ribociclib
• Kan svälja kapslar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Förväntad livslängd > 3 månader
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke; försökspersonen har undertecknat det informerade samtycket (ICF) innan några screeningprocedurer utförs och kan följa protokollkraven

Exklusions kriterier:

• Försökspersoner med låggradiga tumörer (histologisk grad 1/3)

• Histologisk diagnos för vilken doxorubicin med ett läkemedel INTE är lämplig terapi, inklusive men inte begränsat till:

  • Alveolärt eller embryonalt rabdomyosarkom
  • Ewings sarkom eller primitiv neuroektodermal tumör (PNET)
  • Osteosarkom
  • Gastrointestinal stromal tumör (GIST)
• Tidigare systemisk behandling med antracyklin för alla indikationer
• Känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i ribociclib eller doxorubicin (inklusive mot jordnötter och soja)

• Får för närvarande något av följande som inte kan avbrytas minst 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas:

  • Kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5, inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider, pummelos, star-fruit och Sevilla-apelsiner
  • Läkemedel med ett smalt terapeutiskt fönster som huvudsakligen metaboliseras genom CYP3A4/5
  • Örttillskott, såsom johannesört; användningen av marijuana eller dess derivat är tillåten i stater med lagar som tillåter användning av fritids- eller medicinsk marijuana

• Okontrollerat interkurrent medicinskt tillstånd inklusive, men inte begränsat till:

  • Okontrollerad infektion
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III-IV)
  • Akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) eller symptomatisk perikardit inom 6 månader före screening
  • Okontrollerad hjärtarytmi eller arytmi som kräver annan medicin än betablockerare
  • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
  • Alla andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet (t.ex. kronisk pankreatit, kronisk aktiv hepatit, etc.)

• Samtidig malignitet eller malignitet inom 3 år före start av studieläkemedlet, förutom:

  • Maligniteter som har avslutat behandlingen och som av sin läkare anses löpa mindre än 30 % risk för återfall, eller
  • Maligniteter som inte kräver behandling (t.ex. RAI stadium 0 kronisk lymfatisk leukemi [KLL])

• Engagemang i centrala nervsystemet (CNS) om de inte uppfyller ALLA följande kriterier:

  • Minst 4 veckor från tidigare avslutad terapi (inklusive strålning och/eller kirurgi) till att studiebehandlingen påbörjas
  • Kliniskt stabil CNS-tumör vid tidpunkten för screening och inte får steroider och/eller enzyminducerande antiepileptika för hjärnmetastaser
• Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående/kräkningar/diarré, malabsorptionssyndrom eller större tunntarmsresektion)
• Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) (testning inte obligatorisk); OBS: HIV-positiva försökspersoner på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med ribociclib; dessutom löper dessa patienter ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi; lämpliga studier kommer att genomföras på försökspersoner som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat
• Systoliskt blodtryck (SBP) > 160 mmHg eller < 90 mmHg vid screening; om initial screening SBP ligger utanför det kvalificerade intervallet, kan blodtrycket kontrolleras igen efter intervention; SBP måste dokumenteras som stabilt och inom det kvalificerade intervallet innan studieläkemedlet påbörjas
• Får för närvarande rivaroxaban, apixaban, endoxaban, warfarin eller andra warfarinhärledda antikoagulantia; terapi med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH), dabigatran eller fondaparinux är tillåten; vid övergång från ett förbjudet antikoagulant, krävs minst 7 dagar efter sista dosen av den förbjudna medicinen innan ribociclib startar
• Deltagande i en tidigare undersökningsinterventionsstudie inom 30 dagar före inskrivning eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst
• Större operation inom 14 dagar före start av studieläkemedlet eller har inte återhämtat sig från kirurgiska komplikationer (tumörbiopsi betraktas inte som större operation)
• Historik med medfött långt QT-syndrom eller torsades de pointes
• Historik av bristande efterlevnad av medicinsk behandling eller oförmåga att ge samtycke
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor; amning bör avbrytas