Ribociclib y doxorrubicina en el tratamiento de pacientes con sarcomas de tejido blando avanzados o metastásicos que no se pueden extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico patológicamente confirmado de sarcoma de tejidos blandos de grado intermedio o alto para el cual la doxorrubicina como agente único es la terapia adecuada, que incluye, entre otros:

  • sarcoma sinovial
  • fibrosarcoma
  • Sarcoma indiferenciado
  • liposarcoma
  • leiomiosarcoma
  • angiosarcoma
  • Tumor maligno de la vaina del nervio periférico
  • Rabdomiosarcoma pleomórfico
  • mixofibrosarcoma
  • sarcoma epitelioide
  • Sarcoma pleomórfico indiferenciado
• Enfermedad metastásica o no resecable localmente avanzada sin terapia curativa estándar disponible
• Proteína asociada a retinoblastoma de tejido tumoral de archivo (pRb) positiva por inmunohistoquímica (IHC)
• Enfermedad medible por Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 criterio
• Se incluirán todas las razas y grupos étnicos; solo para sujetos de entre 12 y 18 años de edad, el área de superficie corporal (BSA) debe ser >= 1,28 m^2
• Fracción de eyección de >= 50% por ecocardiograma o escaneo de adquisición multi-gated (MUGA)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de beta-gonadotropina coriónica humana (beta-hCG) en orina negativa en el momento de la selección y dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis planificada de ribociclib.
• Dispuesto a usar un método anticonceptivo adecuado durante todo el estudio y durante 3 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio

• Cumple con los siguientes parámetros estándar de electrocardiografía (ECG) de 12 derivaciones en la selección (definidos como la media de los ECG por triplicado; los ECG realizados por triplicado no tienen un intervalo definido entre evaluaciones):

  • Intervalo QT corregido usando la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) en la selección < 450 ms para hombres y < 470 ms para mujeres (usando la corrección de Fridericia)
  • Frecuencia cardíaca en reposo = < 100 latidos por minuto (lpm)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 K/mm3
• Plaquetas (sin transfusión en los 7 días anteriores) >= 100 K/mm3
• Hemoglobina (sin transfusión en los 7 días anteriores) >= 9,0 g/dL
• Bilirrubina total <límite superior institucional de la normalidad (ULN), excepto para sujetos con síndrome de Gilbert documentado, para los cuales =< 3,0 x ULN o bilirrubina directa =< 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) en ausencia de metástasis hepáticas: =< 2,5 x LSN; si el sujeto tiene metástasis hepáticas: < 5 x LSN
• Creatinina sérica < 1,7 mg/dL
• Potasio dentro del límite normal institucional (WNL)
• Calcio corregido WNL
• Magnesio WNL

• Razón internacional normalizada (INR) =< 1.5

  • El uso de rivaroxabán, apixabán, edoxabán o warfarina es un criterio de exclusión; se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM), dabigatrán o fondaparinux
• Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento anterior se resolvieron a =< grado 1 o el investigador determinó que eran clínicamente estables

• Ha completado terapias previas de acuerdo con los siguientes criterios:

  • Quimioterapia citotóxica: al menos 21 días desde la última dosis antes de la primera dosis de ribociclib
  • Inhibidores de molécula pequeña: al menos 14 días desde la última dosis antes de la primera dosis de ribociclib
  • Anticuerpos monoclonales: al menos 3 vidas medias desde la última dosis antes de la primera dosis de ribociclib; excepción: se permite denosumab para metástasis óseas
  • inmunoterapia (por ej. vacunas contra tumores) - al menos 42 días desde la última dosis antes de la primera dosis de ribociclib
  • Radiación: al menos 14 días desde la última dosis antes de la primera dosis de ribociclib
• Capaz de tragar cápsulas
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida > 3 meses
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito; el sujeto ha firmado el consentimiento informado (ICF) antes de que se realice cualquier procedimiento de detección y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo

Criterio de exclusión:

• Sujetos con tumores de bajo grado (grado histológico 1/3)

• Diagnóstico histológico para el cual la doxorrubicina como agente único NO es una terapia adecuada, que incluye pero no se limita a:

  • Rabdomiosarcoma alveolar o embrionario
  • Sarcoma de Ewings o tumor neuroectodérmico primitivo (PNET)
  • Osteosarcoma
  • Tumor del estroma gastrointestinal (GIST)
• Terapia sistémica previa con una antraciclina para cualquier indicación
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de ribociclib o doxorrubicina (incluidos el cacahuete y la soja)

• Recibe actualmente cualquiera de los siguientes que no se pueden suspender al menos 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio:

  • Inductores o inhibidores fuertes conocidos de CYP3A4/5, incluidos pomelo, híbridos de pomelo, pomelos, carambola y naranjas de Sevilla
  • Medicamentos con una ventana terapéutica estrecha que se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5
  • Suplementos a base de hierbas, como la hierba de San Juan; el uso de marihuana o sus derivados está permitido en los estados con estatutos que permiten el uso de marihuana medicinal o recreativa

• Condición médica intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • Infección descontrolada
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III-IV de la New York Heart Association [NYHA])
  • Síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática dentro de los 6 meses anteriores a la selección
  • Arritmia cardíaca no controlada o arritmia que requiere medicación distinta de un bloqueador beta
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
  • Cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, cause riesgos de seguridad inaceptables o comprometa el cumplimiento del protocolo (p. pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, etc.)

• Neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores al inicio del fármaco del estudio, excepto:

  • Neoplasias malignas que han completado la terapia y que su médico considera que tienen menos del 30 % de riesgo de recaída, o
  • Neoplasias malignas que no requieren tratamiento (p. ej., leucemia linfocítica crónica [LLC] en estadio 0 de RAI)

• Compromiso del sistema nervioso central (SNC) a menos que cumplan TODOS los siguientes criterios:

  • Al menos 4 semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluida la radiación o la cirugía) hasta el inicio del tratamiento del estudio
  • Tumor del SNC clínicamente estable en el momento de la selección y que no recibe esteroides y/o medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para las metástasis cerebrales
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas/vómitos/diarrea no controladas, síndrome de malabsorción o resección importante del intestino delgado)
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (prueba no obligatoria); NOTA: los sujetos con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con ribociclib; además, estos sujetos tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia de supresión de la médula; se llevarán a cabo estudios apropiados en sujetos que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Presión arterial sistólica (PAS) > 160 mmHg o < 90 mmHg en la selección; si la presión arterial sistólica inicial está fuera del rango elegible, la presión arterial se puede volver a controlar después de la intervención; La PAS debe estar documentada como estable y dentro del rango elegible antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• Recibe actualmente rivaroxabán, apixabán, endoxabán, warfarina u otro anticoagulante derivado de la warfarina; se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM), dabigatrán o fondaparinux; si está pasando de un anticoagulante prohibido, se requiere un lavado mínimo de 7 días desde la última dosis del medicamento prohibido antes de comenzar con ribociclib
• Participación en un estudio de intervención de investigación anterior dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o dentro de las 5 vidas medias del producto de investigación, lo que sea más largo
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se ha recuperado de las complicaciones quirúrgicas (la biopsia del tumor no se considera cirugía mayor)
• Antecedentes de síndrome de QT largo congénito o torsades de pointes
• Antecedentes de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes); se debe interrumpir la lactancia