Ribociclib 和多柔比星治疗无法通过手术切除的转移性或晚期软组织肉瘤患者

纳入标准：

• 经病理学确诊的中度或高级软组织肉瘤，适合单药多柔比星治疗，包括但不限于：

  • 滑膜肉瘤
  • 纤维肉瘤
  • 未分化肉瘤
  • 脂肪肉瘤
  • 平滑肌肉瘤
  • 血管肉瘤
  • 恶性周围神经鞘瘤
  • 多形性横纹肌肉瘤
  • 粘液纤维肉瘤
  • 上皮样肉瘤
  • 未分化多形性肉瘤
• 没有标准治疗方法的局部晚期不可切除或转移性疾病
• 免疫组织化学 (IHC) 阳性存档肿瘤组织视网膜母细胞瘤相关蛋白 (pRb)
• 通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 标准可测量的疾病
• 所有种族和族裔群体都将被包括在内；仅限 12-18 岁的受试者，体表面积 (BSA) 必须 >= 1.28 m^2
• 通过超声心动图或多门采集 (MUGA) 扫描射血分数 >= 50%
• 有生育能力的女性受试者在筛选时和计划的首次瑞博西尼给药前 14 天内的尿液 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验必须呈阴性
• 愿意在整个研究期间和研究药物停药后 3 周内使用充分的避孕措施

• 在筛选时满足以下标准 12 导联心电图 (ECG) 参数（定义为一式三份 ECG 的平均值；一式三份进行的 ECG 在评估之间没有规定的间隔）：

  • 使用 Fridericia 校正公式 (QTcF) 筛选时的校正 QT 间隔男性 < 450 毫秒，女性 < 470 毫秒（使用 Fridericia 校正）
  • 静息心率 =< 100 次/分钟 (bpm)
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 K/cu mm
• 血小板（前 7 天内未输血）>= 100 K/cu mm
• 血红蛋白（前 7 天内未输血）>= 9.0 g/dL
• 总胆红素 < 机构正常上限 (ULN)，除了记录有吉尔伯特综合征的受试者，对于这些受试者 =< 3.0 x ULN 或直接胆红素 =< 1.5 x ULN
• 在没有肝转移的情况下，天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）：=< 2.5 x ULN；如果受试者有肝转移：< 5 x ULN
• 血清肌酐 < 1.7 毫克/分升
• 钾在机构正常范围内 (WNL)
• 校正钙 WNL
• 镁 WNL

• 国际标准化比值 (INR) =< 1.5

  • 使用利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班或华法林是排除标准；允许使用肝素、低分子肝素 (LMWH)、达比加群或磺达肝素治疗
• 所有先前与治疗相关的毒性都解决为 =< 1 级或由研究者确定为临床稳定

• 已根据以下标准完成先前的治疗：

  • 细胞毒性化疗 - 自最后一次服用瑞博西尼前至少 21 天
  • 小分子抑制剂 - 自最后一次服用瑞博西尼前至少 14 天
  • 单克隆抗体——自最后一次给药后至少 3 个半衰期在第一剂 ribociclib 之前；例外：允许使用地诺单抗治疗骨转移
  • 免疫疗法（例如 肿瘤疫苗）- 距离第一剂 ribociclib 前最后一剂至少 42 天
  • 放疗 - 自最后一次服用瑞博西尼前至少 14 天
• 可以吞服胶囊
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 预期寿命 > 3 个月
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书；受试者在执行任何筛选程序之前签署了知情同意书 (ICF)，并且能够遵守协议要求

排除标准：

• 患有低级别肿瘤的受试者（组织学等级 1/3）

• 单药多柔比星不适合治疗的组织学诊断，包括但不限于：

  • 肺泡或胚胎性横纹肌肉瘤
  • 尤文氏肉瘤或原始神经外胚层肿瘤 (PNET)
  • 骨肉瘤
  • 胃肠道间质瘤 (GIST)
• 先前使用蒽环类药物进行任何适应症的全身治疗
• 已知对 ribociclib 或多柔比星的任何赋形剂（包括花生和大豆）过敏

• 目前正在接受以下任何不能在开始研究药物前至少 7 天停药的情况：

  • 已知的 CYP3A4/5 强诱导剂或抑制剂，包括葡萄柚、葡萄柚杂交种、柚子、杨桃和塞维利亚橙子
  • 治疗窗窄且主要通过 CYP3A4/5 代谢的药物
  • 草药补充剂，如圣约翰草；在法律允许使用休闲或医用大麻的国家允许使用大麻或其衍生物

• 不受控制的并发医疗状况，包括但不限于：

  • 不受控制的感染
  • 有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III-IV 级）
  • 筛选前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）或有症状的心包炎
  • 不受控制的心律失常或需要除 β 受体阻滞剂以外的药物治疗的心律失常
  • 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
  • 任何其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况，根据研究者的判断，会导致不可接受的安全风险或损害对方案的依从性（例如 慢性胰腺炎、慢性活动性肝炎等）

• 在开始研究药物之前 3 年内并发恶性肿瘤或恶性肿瘤，除了：

  • 已完成治疗且被医生认为复发风险低于 30% 的恶性肿瘤，或
  • 不需要治疗的恶性肿瘤（例如，RAI 0 期慢性淋巴细胞白血病 [CLL]）

• 中枢神经系统 (CNS) 受累，除非他们满足以下所有标准：

  • 从之前的治疗完成（包括放疗和/或手术）到开始研究治疗至少 4 周
  • 筛选时临床稳定的 CNS 肿瘤，并且未接受类固醇和/或酶诱导抗癫痫药物治疗脑转移
• 可能显着改变研究药物吸收的胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、不受控制的恶心/呕吐/腹泻、吸收不良综合征或主要小肠切除术）
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史（非强制性检测）；注意：接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性受试者不符合资格，因为可能与 ribociclib 发生药代动力学相互作用；此外，这些受试者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加；适当的研究将在接受联合抗逆转录病毒治疗的受试者中进行
• 筛选时收缩压 (SBP) > 160 mmHg 或 < 90 mmHg；如果初筛SBP在合格范围外，干预后可复查血压；在开始研究药物之前，SBP 必须被记录为稳定且在合格范围内
• 目前正在接受利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、华法林或其他华法林衍生的抗凝剂；允许使用肝素、低分子肝素 (LMWH)、达比加群或磺达肝素进行治疗；如果从禁用的抗凝剂过渡，在瑞博西尼开始之前，从禁用药物的最后一剂起至少需要 7 天的清除期
• 在入组前 30 天内或研究产品的 5 个半衰期内（以较长者为准）参与先前的调查性干预研究
• 开始研究药物前 14 天内进行过大手术或未从手术并发症中恢复（肿瘤活检不被视为大手术）
• 先天性长 QT 综合征或尖端扭转型室速的病史
• 不遵守医疗方案或无法同意的历史
• 孕妇或哺乳期妇女；应该停止母乳喂养