Ribociclib og Doxorubicin til behandling af patienter med metastatiske eller avancerede bløddelssarkomer, der ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patologisk bekræftet diagnose af mellem- eller højgradigt bløddelssarkom, for hvilken doxorubicin med et enkelt middel er passende behandling, herunder men ikke begrænset til:

  • Synovialt sarkom
  • Fibrosarkom
  • Udifferentieret sarkom
  • Liposarkom
  • Leiomyosarkom
  • Angiosarkom
  • Ondartet tumor i perifer nerveskede
  • Pleomorfisk rhabdomyosarkom
  • Myxofibrosarkom
  • Epithelioid sarkom
  • Udifferentieret pleomorft sarkom
• Lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk sygdom uden standardkurativ behandling tilgængelig
• Arkiveret tumorvæv retinoblastom-associeret protein (pRb) positivt ved immunhistokemi (IHC)
• Målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1 kriterier
• Alle racer og etniske grupper vil blive inkluderet; kun for personer i alderen 12-18 år skal kropsoverfladearealet (BSA) være >= 1,28 m^2
• Udstødningsfraktion på >= 50 % ved ekkokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA) scanning
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ urin beta-human choriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstest på tidspunktet for screening og inden for 14 dage før planlagt første dosis ribociclib
• Villig til at bruge passende prævention gennem hele undersøgelsen og i 3 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet

• Opfylder følgende standard 12-aflednings elektrokardiografi (EKG) parametre ved screening (defineret som gennemsnittet af tredobbelte EKG'er; EKG'er udført i tre eksemplarer har ikke et defineret interval mellem vurderingerne):

  • Korrigeret QT ved hjælp af Fridericias korrektionsformel (QTcF) interval ved screening < 450 msek for mænd og < 470 msek for kvinder (ved hjælp af Fridericias korrektion)
  • Hvilepuls =< 100 slag i minuttet (bpm)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 K/cu mm
• Blodplader (ingen transfusion inden for de foregående 7 dage) >= 100 K/cu mm
• Hæmoglobin (ingen transfusion inden for de seneste 7 dage) >= 9,0 g/dL
• Total bilirubin < institutionel øvre normalgrænse (ULN), undtagen for forsøgspersoner med dokumenteret Gilberts syndrom, for hvilket =< 3,0 x ULN eller direkte bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT) i fravær af levermetastaser: =< 2,5 x ULN; hvis forsøgspersonen har levermetastaser: < 5 x ULN
• Serumkreatinin < 1,7 mg/dL
• Kalium inden for institutionel normalgrænse (WNL)
• Korrigeret calcium WNL
• Magnesium WNL

• International normaliseret ratio (INR) =< 1,5

  • Brug af rivaroxaban, apixaban, edoxaban eller warfarin er et udelukkelseskriterie; behandling med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH), dabigatran eller fondaparinux er tilladt
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter forsvundet til =< grad 1 eller er bestemt til at være klinisk stabile af investigator

• Har gennemført tidligere behandlinger i henhold til nedenstående kriterier:

  • Cytotoksisk kemoterapi - mindst 21 dage siden sidste dosis før første dosis ribociclib
  • Småmolekylehæmmere - mindst 14 dage siden sidste dosis før første dosis ribociclib
  • Monoklonale antistoffer - mindst 3 halveringstider siden sidste dosis før første dosis ribociclib; undtagelse: denosumab til knoglemetastaser er tilladt
  • Immunterapi (f.eks. tumorvacciner) - mindst 42 dage siden sidste dosis før første dosis ribociclib
  • Stråling - mindst 14 dage siden sidste dosis før første dosis ribociclib
• Kan sluge kapsler
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid > 3 måneder
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument; forsøgspersonen har underskrevet det informerede samtykke (ICF) før eventuelle screeningsprocedurer udføres og er i stand til at overholde protokolkrav

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner med lavgradige tumorer (histologisk grad 1/3)

• Histologisk diagnose, for hvilken doxorubicin med et enkelt middel IKKE er passende behandling, herunder men ikke begrænset til:

  • Alveolært eller embryonalt rhabdomyosarkom
  • Ewings sarkom eller primitiv neuroektodermal tumor (PNET)
  • Osteosarkom
  • Gastrointestinal stromal tumor (GIST)
• Forudgående systemisk behandling med et antracyklin til enhver indikation
• Kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i ribociclib eller doxorubicin (inklusive over for jordnødder og soja)

• Modtager i øjeblikket noget af følgende, som ikke kan seponeres mindst 7 dage før start af studielægemidlet:

  • Kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pummeloer, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner
  • Medicin med et snævert terapeutisk vindue, der overvejende metaboliseres gennem CYP3A4/5
  • Urtetilskud, såsom perikon; brugen af ​​marihuana eller dens derivater er tilladt i stater med vedtægter, der tillader brug af rekreativ eller medicinsk marihuana

• Ukontrolleret interkurrent medicinsk tilstand, herunder, men ikke begrænset til:

  • Ukontrolleret infektion
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III-IV)
  • Akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk perikarditis inden for 6 måneder før screening
  • Ukontrolleret hjertearytmi eller arytmi, der kræver anden medicin end betablokker
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
  • Enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter efterforskerens vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen (f.eks. kronisk pancreatitis, kronisk aktiv hepatitis osv.)

• Samtidig malignitet eller malignitet inden for 3 år før påbegyndelse af studielægemidlet, undtagen:

  • Maligniteter, der har afsluttet behandlingen og af deres læge anses for at have mindre end 30 % risiko for tilbagefald, eller
  • Maligniteter, der ikke kræver behandling (f.eks. RAI stadium 0 kronisk lymfatisk leukæmi [CLL])

• Centralnervesystemet (CNS) involvering, medmindre de opfylder ALLE følgende kriterier:

  • Mindst 4 uger fra forudgående terapiafslutning (inklusive stråling og/eller kirurgi) til start af undersøgelsesbehandlingen
  • Klinisk stabil CNS-tumor på tidspunktet for screening og ikke modtagelse af steroider og/eller enzym-inducerende anti-epileptisk medicin mod hjernemetastaser
• Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme/opkastning/diarré, malabsorptionssyndrom eller større tyndtarmsresektion)
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion (testning ikke obligatorisk); BEMÆRK: HIV-positive forsøgspersoner på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med ribociclib; desuden har disse individer øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi; passende undersøgelser vil blive udført i forsøgspersoner, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Systolisk blodtryk (SBP) > 160 mmHg eller < 90 mmHg ved screening; hvis initial screening SBP er uden for det kvalificerede område, kan blodtrykket kontrolleres igen efter intervention; SBP skal dokumenteres som stabilt og inden for det berettigede interval, før studielægemidlet påbegyndes
• Modtager i øjeblikket rivaroxaban, apixaban, endoxaban, warfarin eller andre warfarin-afledte antikoagulantia; behandling med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH), dabigatran eller fondaparinux er tilladt; hvis man skifter fra et forbudt antikoagulant, kræves en udvaskning på mindst 7 dage fra sidste dosis af den forbudte medicin før start af ribociclib
• Deltagelse i et forudgående interventionsstudie inden for 30 dage før optagelse eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst
• Større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af studiemedicin eller er ikke kommet sig over kirurgiske komplikationer (tumorbiopsi betragtes ikke som større operation)
• Anamnese med medfødt lang QT-syndrom eller torsades de pointes
• Historie om manglende overholdelse af medicinsk regime eller manglende evne til at give samtykke
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder; amning bør afbrydes