Ribociclib e doxorubicina nel trattamento di pazienti con sarcomi dei tessuti molli metastatici o avanzati che non possono essere rimossi chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• Diagnosi patologicamente confermata di sarcoma dei tessuti molli di grado intermedio o alto per il quale la doxorubicina in monoterapia è la terapia appropriata, inclusi ma non limitati a:

  • Sarcoma sinoviale
  • Fibrosarcoma
  • Sarcoma indifferenziato
  • Liposarcoma
  • Leiomiosarcoma
  • Angiosarcoma
  • Tumore maligno della guaina del nervo periferico
  • Rabdomiosarcoma pleomorfo
  • Mixofibrosarcoma
  • Sarcoma epitelioide
  • Sarcoma pleomorfo indifferenziato
• Malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica senza terapia curativa standard disponibile
• Proteina associata al retinoblastoma del tessuto tumorale d'archivio (pRb) positiva mediante immunoistochimica (IHC)
• Malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 criteri
• Saranno incluse tutte le razze e i gruppi etnici; solo per i soggetti di età compresa tra 12 e 18 anni, la superficie corporea (BSA) deve essere >= 1,28 m^2
• Frazione di eiezione >= 50% mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione multi-gate (MUGA).
• Le donne in età fertile devono presentare un test di gravidanza negativo per beta-gonadotropina corionica umana (beta-hCG) nelle urine al momento dello screening ed entro 14 giorni prima della prima dose pianificata di ribociclib
• Disponibilità a utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio e per 3 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio

• Soddisfa i seguenti parametri standard dell'elettrocardiografia a 12 derivazioni (ECG) allo screening (definiti come la media degli ECG triplicati; gli ECG eseguiti in triplicato non hanno un intervallo definito tra le valutazioni):

  • QT corretto utilizzando l'intervallo della formula di correzione di Fridericia (QTcF) allo screening < 450 msec per i maschi e < 470 msec per le femmine (utilizzando la correzione di Fridericia)
  • Frequenza cardiaca a riposo = < 100 battiti al minuto (bpm)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 K/mm3
• Piastrine (nessuna trasfusione nei 7 giorni precedenti) >= 100 K/mm3
• Emoglobina (nessuna trasfusione nei 7 giorni precedenti) >= 9,0 g/dL
• Bilirubina totale < limite superiore della norma istituzionale (ULN), ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert documentata, per i quali =< 3,0 x ULN o bilirubina diretta =< 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT) in assenza di metastasi epatiche: =< 2,5 x ULN; se il soggetto ha metastasi epatiche: < 5 x ULN
• Creatinina sierica < 1,7 mg/dL
• Potassio entro il limite normale istituzionale (WNL)
• WNL di calcio corretto
• Magnesio WNL

• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5

  • L'uso di rivaroxaban, apixaban, edoxaban o warfarin è un criterio di esclusione; è consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH), dabigatran o fondaparinux
• Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente si sono risolte a =< grado 1 o sono state determinate come clinicamente stabili dallo sperimentatore

• Ha completato terapie precedenti secondo i seguenti criteri:

  • Chemioterapia citotossica - almeno 21 giorni dall'ultima dose prima della prima dose di ribociclib
  • Inibitori di piccole molecole - almeno 14 giorni dall'ultima dose prima della prima dose di ribociclib
  • Anticorpi monoclonali - almeno 3 emivite dall'ultima dose prima della prima dose di ribociclib; eccezione: il denosumab per le metastasi ossee è consentito
  • Immunoterapia (ad es. vaccini tumorali) - almeno 42 giorni dall'ultima dose prima della prima dose di ribociclib
  • Radiazioni - almeno 14 giorni dall'ultima dose prima della prima dose di ribociclib
• In grado di ingoiare capsule
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita > 3 mesi
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto; il soggetto ha firmato il consenso informato (ICF) prima di eseguire qualsiasi procedura di screening ed è in grado di rispettare i requisiti del protocollo

Criteri di esclusione:

• Soggetti con tumori di basso grado (grado istologico 1/3)

• Diagnosi istologica per la quale la doxorubicina in monoterapia NON è una terapia appropriata, inclusi ma non limitati a:

  • Rabdomiosarcoma alveolare o embrionale
  • Sarcoma di Ewings o tumore neuroectodermico primitivo (PNET)
  • Osteosarcoma
  • Tumore stromale gastrointestinale (GIST)
• Precedente terapia sistemica con un'antraciclina per qualsiasi indicazione
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di ribociclib o doxorubicina (incluse arachidi e soia)

• Attualmente in trattamento con uno dei seguenti farmaci che non possono essere interrotti almeno 7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio:

  • Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5, tra cui pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola e arance di Siviglia
  • Farmaci con una finestra terapeutica ristretta che sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5
  • Integratori a base di erbe, come l'erba di San Giovanni; l'uso della marijuana o dei suoi derivati ​​è consentito negli Stati con statuti che consentono l'uso di marijuana ricreativa o medica

• Condizione medica intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a:

  • Infezione incontrollata
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III-IV della New York Heart Association [NYHA])
  • Sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o impianto di stent) o pericardite sintomatica nei 6 mesi precedenti lo screening
  • Aritmia cardiaca incontrollata o aritmia che richiede farmaci diversi dai beta-bloccanti
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
  • Qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva, ecc.)

• Tumore maligno concomitante o tumore maligno entro 3 anni prima dell'inizio del farmaco in studio, ad eccezione di:

  • Tumori maligni che hanno completato la terapia e sono considerati dal loro medico a meno del 30% di rischio di recidiva, o
  • Tumori maligni che non richiedono trattamento (ad esempio, leucemia linfocitica cronica stadio 0 RAI [LLC])

• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) a meno che non soddisfino TUTTI i seguenti criteri:

  • Almeno 4 settimane dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) all'inizio del trattamento in studio
  • Tumore del sistema nervoso centrale clinicamente stabile al momento dello screening e non ricevente steroidi e/o farmaci antiepilettici induttori enzimatici per metastasi cerebrali
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea/vomito/diarrea non controllati, sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dell'intestino tenue)
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (test non obbligatorio); NOTA: i soggetti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con ribociclib; inoltre, questi soggetti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in soggetti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Pressione arteriosa sistolica (SBP) > 160 mmHg o < 90 mmHg allo screening; se lo screening iniziale della PAS non rientra nell'intervallo ammissibile, la pressione arteriosa può essere ricontrollata dopo l'intervento; La SBP deve essere documentata come stabile e compresa nell'intervallo ammissibile prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio
• Attualmente in trattamento con rivaroxaban, apixaban, endoxaban, warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dal warfarin; è consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH), dabigatran o fondaparinux; se si passa da un anticoagulante proibito, è necessario un periodo minimo di sospensione di 7 giorni dall'ultima dose del farmaco proibito prima dell'inizio di ribociclib
• Partecipazione a uno studio interventistico sperimentale precedente entro 30 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso da complicanze chirurgiche (la biopsia del tumore non è considerata un intervento chirurgico maggiore)
• Storia di sindrome del QT lungo congenita o torsioni di punta
• Storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso
• Donne incinte o che allattano (in allattamento); l'allattamento al seno deve essere interrotto