Ribociclib og Doxorubicin i behandling av pasienter med metastatiske eller avanserte bløtvevssarkomer som ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Patologisk bekreftet diagnose av middels eller høygradig bløtvevssarkom som enkeltmiddel doksorubicin er passende behandling for, inkludert men ikke begrenset til:

  • Synovialt sarkom
  • Fibrosarkom
  • Udifferensiert sarkom
  • Liposarkom
  • Leiomyosarkom
  • Angiosarkom
  • Ondartet svulst i perifer nerveskjede
  • Pleomorfisk rabdomyosarkom
  • Myxofibrosarkom
  • Epiteloid sarkom
  • Udifferensiert pleomorft sarkom
• Lokalt avansert ikke-opererbar eller metastatisk sykdom uten standard kurativ behandling tilgjengelig
• Arkivert tumorvev retinoblastom-assosiert protein (pRb) positivt ved immunhistokjemi (IHC)
• Målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1 kriterier
• Alle raser og etniske grupper vil bli inkludert; kun for personer mellom 12-18 år må kroppsoverflate (BSA) være >= 1,28 m^2
• Ejeksjonsfraksjon på >= 50 % ved ekkokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ urin beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstest på tidspunktet for screening og innen 14 dager før planlagt første dose ribociclib
• Villig til å bruke adekvat prevensjon gjennom hele studien og i 3 uker etter seponering av studiemedikamentet

• Oppfyller følgende standard 12-avlednings elektrokardiografi (EKG) parametere ved screening (definert som gjennomsnittet av triplikat EKG; EKG gjort i triplikat har ikke et definert intervall mellom vurderingene):

  • Korrigerte QT ved hjelp av Fridericias korreksjonsformel (QTcF) intervall ved screening < 450 msek for menn og < 470 msek for kvinner (ved bruk av Fridericias korreksjon)
  • Hvilepuls =< 100 slag per minutt (bpm)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 K/cu mm
• Blodplater (ingen transfusjon innen 7 dager) >= 100 K/cu mm
• Hemoglobin (ingen transfusjon innen de siste 7 dagene) >= 9,0 g/dL
• Total bilirubin < institusjonell øvre normalgrense (ULN), bortsett fra forsøkspersoner med dokumentert Gilberts syndrom, hvor =< 3,0 x ULN eller direkte bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT) i fravær av levermetastaser: =< 2,5 x ULN; hvis forsøkspersonen har levermetastaser: < 5 x ULN
• Serumkreatinin < 1,7 mg/dL
• Kalium innenfor institusjonell normalgrense (WNL)
• Korrigert kalsium WNL
• Magnesium WNL

• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5

  • Bruk av rivaroksaban, apixaban, edoksaban eller warfarin er et eksklusjonskriterie; behandling med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH), dabigatran eller fondaparinux er tillatt
• Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter løst til =< grad 1 eller er bestemt til å være klinisk stabile av etterforskeren

• Har gjennomført tidligere behandlinger i henhold til kriteriene nedenfor:

  • Cytotoksisk kjemoterapi - minst 21 dager siden siste dose før første dose ribociclib
  • Hemmere av små molekyler - minst 14 dager siden siste dose før første dose ribociclib
  • Monoklonale antistoffer - minst 3 halveringstider siden siste dose før første dose ribociclib; unntak: denosumab for benmetastaser er tillatt
  • Immunterapi (f.eks. tumorvaksiner) - minst 42 dager siden siste dose før første dose ribociclib
  • Stråling - minst 14 dager siden siste dose før første dose ribociclib
• Kan svelge kapsler
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levealder > 3 måneder
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument; subjektet har signert informert samtykke (ICF) før noen screeningprosedyrer blir utført og er i stand til å overholde protokollkrav

Ekskluderingskriterier:

• Personer med lavgradige svulster (histologisk grad 1/3)

• Histologisk diagnose der enkeltmiddel doksorubicin IKKE er passende behandling, inkludert men ikke begrenset til:

  • Alveolært eller embryonalt rabdomyosarkom
  • Ewings sarkom eller primitiv nevroektodermal svulst (PNET)
  • Osteosarkom
  • Gastrointestinal stromal tumor (GIST)
• Tidligere systemisk behandling med et antracyklin for enhver indikasjon
• Kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene ribociclib eller doksorubicin (inkludert peanøtter og soya)

• Får for øyeblikket noe av følgende som ikke kan seponeres minst 7 dager før start av studiemedisin:

  • Kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5, inkludert grapefrukt, grapefrukthybrider, pummeloer, stjernefrukt og Sevilla-appelsiner
  • Medisiner med et smalt terapeutisk vindu som hovedsakelig metaboliseres gjennom CYP3A4/5
  • Urtetilskudd, som johannesurt; bruk av marihuana eller dets derivater er tillatt i stater med lover som tillater bruk av rekreasjons- eller medisinsk marihuana

• Ukontrollert interkurrent medisinsk tilstand inkludert, men ikke begrenset til:

  • Ukontrollert infeksjon
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III-IV)
  • Akutt koronarsyndrom (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt innen 6 måneder før screening
  • Ukontrollert hjertearytmi eller arytmi som krever andre medisiner enn betablokker
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
  • Enhver annen samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand som etter etterforskerens vurdering vil forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen (f.eks. kronisk pankreatitt, kronisk aktiv hepatitt, etc.)

• Samtidig malignitet eller malignitet innen 3 år før oppstart av studiemedikamentet, unntatt:

  • Maligniteter som har fullført behandlingen og som av legen anses å ha mindre enn 30 % risiko for tilbakefall, eller
  • Maligniteter som ikke krever behandling (f.eks. RAI stadium 0 kronisk lymfatisk leukemi [KLL])

• Sentralnervesystemet (CNS) involvering med mindre de oppfyller ALLE følgende kriterier:

  • Minst 4 uker fra tidligere terapi fullført (inkludert stråling og/eller kirurgi) til start av studiebehandlingen
  • Klinisk stabil CNS-svulst på tidspunktet for screening og ikke mottar steroider og/eller enzyminduserende antiepileptiske medisiner for hjernemetastaser
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme/oppkast/diaré, malabsorpsjonssyndrom eller større tynntarmsreseksjon)
• Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) (testing ikke obligatorisk); MERK: HIV-positive personer på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med ribociclib; i tillegg har disse individene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi; passende studier vil bli utført hos personer som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert
• Systolisk blodtrykk (SBP) > 160 mmHg eller < 90 mmHg ved screening; hvis initial screening SBP er utenfor det kvalifiserte området, kan blodtrykket kontrolleres på nytt etter intervensjon; SBP må dokumenteres som stabil og innenfor det kvalifiserte området før oppstart av studiemedikament
• Får for tiden rivaroxaban, apixaban, endoxaban, warfarin eller andre warfarin-avledede antikoagulantia; terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH), dabigatran eller fondaparinux er tillatt; ved overgang fra et forbudt antikoagulasjonsmiddel, kreves en minimum utvasking på 7 dager fra siste dose av den forbudte medisinen før start med ribociclib
• Deltakelse i en tidligere undersøkelsesintervensjonsstudie innen 30 dager før registrering eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst
• Større kirurgi innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter kirurgiske komplikasjoner (svulstbiopsi anses ikke som større kirurgi)
• Historie med medfødt lang QT-syndrom eller torsades de pointes
• Historie om manglende overholdelse av medisinsk diett eller manglende evne til å gi samtykke
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner; amming bør avbrytes