Ribociclibe e Doxorrubicina no tratamento de pacientes com sarcomas metastáticos ou avançados de tecidos moles que não podem ser removidos por cirurgia

Critério de inclusão:

• Diagnóstico patologicamente confirmado de sarcoma de tecidos moles de grau intermediário ou alto para o qual a doxorrubicina como agente único é uma terapia apropriada, incluindo, entre outros:

  • sarcoma sinovial
  • Fibrossarcoma
  • sarcoma indiferenciado
  • Lipossarcoma
  • Leiomiossarcoma
  • Angiossarcoma
  • Tumor maligno da bainha do nervo periférico
  • Rabdomiossarcoma pleomórfico
  • Mixofibrossarcoma
  • sarcoma epitelióide
  • Sarcoma pleomórfico indiferenciado
• Doença localmente avançada irressecável ou metastática sem terapia curativa padrão disponível
• Proteína associada ao retinoblastoma (pRb) de tecido tumoral de arquivo positivo por imuno-histoquímica (IHC)
• Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 critérios
• Todas as raças e grupos étnicos serão incluídos; apenas para indivíduos com idades entre 12 e 18 anos, a área de superfície corporal (BSA) deve ser >= 1,28 m^2
• Fração de ejeção de >= 50% por ecocardiograma ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA)
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo para beta-gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) na urina no momento da triagem e dentro de 14 dias antes da primeira dose planejada de ribociclibe
• Disposto a usar contracepção adequada durante todo o estudo e por 3 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo

• Atende aos seguintes parâmetros padrão de eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações na triagem (definido como a média dos ECGs triplicados; ECGs feitos em triplicado não têm um intervalo definido entre as avaliações):

  • QT corrigido usando o intervalo da fórmula de correção de Fridericia (QTcF) na triagem < 450 ms para homens e < 470 ms para mulheres (usando a correção de Fridericia)
  • Frequência cardíaca em repouso = < 100 batimentos por minuto (bpm)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 K/cu mm
• Plaquetas (sem transfusão nos últimos 7 dias) >= 100 K/cu mm
• Hemoglobina (sem transfusão nos últimos 7 dias) >= 9,0 g/dL
• Bilirrubina total < limite superior normal institucional (LSN), exceto para indivíduos com síndrome de Gilbert documentada, para os quais =< 3,0 x LSN ou bilirrubina direta =< 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT) na ausência de metástases hepáticas: =< 2,5 x LSN; se o sujeito tiver metástases hepáticas: < 5 x LSN
• Creatinina sérica < 1,7 mg/dL
• Potássio dentro do limite institucional normal (WNL)
• WNL de cálcio corrigido
• Magnésio WNL

• Razão normalizada internacional (INR) =< 1,5

  • Uso de rivaroxabana, apixabana, edoxabana ou varfarina é critério de exclusão; terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM), dabigatrana ou fondaparinux é permitida
• Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior resolvidas para =< grau 1 ou são consideradas clinicamente estáveis ​​pelo investigador

• Concluiu terapias anteriores de acordo com os critérios abaixo:

  • Quimioterapia citotóxica - pelo menos 21 dias desde a última dose antes da primeira dose de ribociclibe
  • Inibidores de moléculas pequenas - pelo menos 14 dias desde a última dose antes da primeira dose de ribociclibe
  • Anticorpos monoclonais - pelo menos 3 meias-vidas desde a última dose antes da primeira dose de ribociclibe; exceção: denosumabe para metástases ósseas é permitido
  • Imunoterapia (por ex. vacinas contra tumores) - pelo menos 42 dias desde a última dose antes da primeira dose de ribociclibe
  • Radiação - pelo menos 14 dias desde a última dose antes da primeira dose de ribociclibe
• Capaz de engolir cápsulas
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Expectativa de vida > 3 meses
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito; o sujeito assinou o consentimento informado (TCLE) antes de qualquer procedimento de triagem ser realizado e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo

Critério de exclusão:

• Indivíduos com tumores de baixo grau (grau histológico 1/3)

• Diagnóstico histológico para o qual a doxorrubicina como agente único NÃO é uma terapia apropriada, incluindo, entre outros:

  • Rabdomiossarcoma alveolar ou embrionário
  • Sarcoma de Ewing ou tumor neuroectodérmico primitivo (PNET)
  • osteossarcoma
  • Tumor estromal gastrointestinal (GIST)
• Terapia sistêmica prévia com antraciclina para qualquer indicação
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de ribociclibe ou doxorrubicina (incluindo amendoim e soja)

• Atualmente recebendo qualquer um dos seguintes que não pode ser descontinuado pelo menos 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo:

  • Indutores ou inibidores fortes conhecidos do CYP3A4/5, incluindo toranja, híbridos de toranja, pummelos, carambola e laranjas de Sevilha
  • Medicamentos com uma janela terapêutica estreita que são predominantemente metabolizados através do CYP3A4/5
  • Suplementos de ervas, como erva de São João; o uso de maconha ou seus derivados é permitido em Estados com estatutos que permitem o uso de maconha recreativa ou medicinal

• Condição médica intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção descontrolada
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] classe III-IV)
  • Síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio, angina instável, revascularização do miocárdio, angioplastia coronária ou colocação de stent) ou pericardite sintomática nos 6 meses anteriores ao rastreio
  • Arritmia cardíaca não controlada ou arritmia que requer medicação diferente de betabloqueador
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
  • Qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, no julgamento do investigador, cause riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometa a conformidade com o protocolo (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, etc.)

• Malignidade concomitante ou malignidade dentro de 3 anos antes de iniciar o medicamento do estudo, exceto:

  • Malignidades que concluíram a terapia e são consideradas pelo médico como tendo menos de 30% de risco de recaída, ou
  • Malignidades que não requerem tratamento (por exemplo, RAI estágio 0 leucemia linfocítica crônica [CLL])

• Envolvimento do sistema nervoso central (SNC), a menos que atendam a TODOS os seguintes critérios:

  • Pelo menos 4 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) até o início do tratamento do estudo
  • Tumor do SNC clinicamente estável no momento da triagem e sem receber esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náusea/vômito/diarréia descontrolada, síndrome de má absorção ou ressecção importante do intestino delgado)
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (teste não obrigatório); OBSERVAÇÃO: Indivíduos HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com ribociclibe; além disso, esses indivíduos apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressiva da medula; estudos apropriados serão realizados em indivíduos recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Pressão arterial sistólica (PAS) > 160 mmHg ou < 90 mmHg na triagem; se a triagem inicial da PAS estiver fora da faixa elegível, a pressão arterial pode ser verificada novamente após a intervenção; A PAS deve ser documentada como estável e dentro da faixa elegível antes de iniciar o medicamento do estudo
• Atualmente recebendo rivaroxabana, apixabana, endoxabana, varfarina ou outro anticoagulante derivado da varfarina; terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM), dabigatrana ou fondaparinux é permitida; se estiver fazendo a transição de um anticoagulante proibido, é necessário um intervalo mínimo de 7 dias a partir da última dose do medicamento proibido antes do início do ribociclibe
• Participação em um estudo intervencional investigacional anterior dentro de 30 dias antes da inscrição ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo ou não se recuperou de complicações cirúrgicas (a biópsia do tumor não é considerada cirurgia de grande porte)
• História de síndrome do QT longo congênito ou torsades de pointes
• História de não cumprimento do regime médico ou incapacidade de dar consentimento
• Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes); amamentação deve ser descontinuada