Cibles de tension artérielle et d'oxygénation après OHCA (BOX)

Chez les patients comateux réanimés après un arrêt cardiaque hors hôpital (OHCA), les lésions neurologiques restent la principale cause de décès. La mortalité hospitalière est rapportée à 30-50%, et la mortalité totale, bien qu'améliorée considérablement au cours de la dernière décennie, reste significative, dans la plupart des pays jusqu'à 90%. Une tension artérielle adéquate doit être maintenue chez le patient post-arrêt cardiaque afin d'optimiser la récupération neurologique et d'éviter d'autres lésions cérébrales. Les cibles de pression artérielle dans les directives post-réanimation sont basées sur des preuves cliniques limitées. En outre, les registres et les données cliniques suggèrent une relation en forme de U entre les résultats et les niveaux de supplémentation en oxygène. Aucun essai clinique randomisé en aveugle portant sur des cibles spécifiques de pression artérielle ou d'oxygénation pendant les soins post-réanimation n'a été réalisé.

L'essai actuel porte sur des stratégies de neuroprotection utilisant une conception 2 par 2 de deux niveaux de tension artérielle cibles différents et de deux niveaux d'oxygénation différents.

Intervention:

• « MAP normale basse » (environ 63 mmHg) vs « MAP normale élevée » (environ 77 mmHg) (intervention en double aveugle) et
• Oxygénation normale faible (9-10 kPa) vs oxygénation normale élevée (13-14) kPa (étiquette ouverte).
• Dans le cadre d'une étude subordonnée, les patients seront randomisés 1: 1 pour un contrôle actif de la fièvre avec un dispositif de contrôle automatisé de la température par rétroaction pendant 72 heures ou jusqu'à 36 heures après le retour de la circulation spontanée.

Conception : Essai clinique randomisé collaboratif national randomisant 800 patients comateux en arrêt cardiaque hors hôpital subissant une gestion ciblée de la température (TTM) pour les interventions spécifiées.

Les enquêteurs ont prévu les sous-études suivantes :

Sous-étude 1 : Développement et validation d'une méthode d'allocation en double aveugle à différentes cibles tensionnelles.

Hypothèse : Il est possible de développer une méthode d'affectation en double aveugle des patients à différentes cibles de pression artérielle dans les essais cliniques.

Sous-étude 2 : Évaluation de différentes cibles de pression artérielle et relation avec la fonction rénale pendant le TTM.

Hypothèse : Différents objectifs de pression artérielle affecteront les biomarques de la fonction rénale après un arrêt cardiaque.

Sous-étude 3 : Étudier le profil hémodynamique par rapport à différentes cibles de tension artérielle après un arrêt cardiaque.

Hypothèse : La pression artérielle et les doses de vasopresseurs sont liées à des paramètres hémodynamiques, tels que l'indice de résistance vasculaire systémique et l'indice cardiaque.

Sous-étude 4 : Étudier le profil hémodynamique en relation avec différentes cibles d'oxygénation après un arrêt cardiaque.

Hypothèse : Des cibles d'oxygénation plus faibles sont liées à une résistance vasculaire pulmonaire plus élevée.

Sous-étude 5 : La valeur pronostique de l'évaluation automatisée par vidéo de la dilatation pupillaire et de la réaction à la lumière. Dérivation et validation du seuil pertinent pour l'introduction de la pupillomtrie dans le cadre du pronostic

ANALYSE INTERMÉDIAIRE Il y aura un DSMC indépendant qui organisera un statisticien indépendant pour effectuer principalement une analyse intermédiaire en aveugle aux moments de son choix. Le DSMC pourra demander la levée de l'insu des données coordonnées par l'agence gestionnaire des données. Une analyse intermédiaire est prévue après inclusion de 200 et 400 patients.

Pour l'intervention BP, une analyse intermédiaire en aveugle des besoins en vasorépresseurs et des pressions artérielles enregistrées est prévue après 50 patients, pour surveiller la mise en aveugle de l'attribution du traitement et s'assurer qu'une séparation de la pression artérielle cliniquement pertinente entre les groupes est obtenue. Les besoins en vasopresseurs en termes de besoins en vasopresseurs dans un modèle de composante de variance devraient différer. De nouveaux sites seront surveillés pour ces facteurs après l'inclusion de 50 patients.

CRITÈRES D'ARRÊT ANTICIPÉ Après une analyse intermédiaire, le DSMC peut proposer au comité de pilotage l'arrêt anticipé de l'essai. Aucun critère spécifique pour guider le DSMB ne sera avancé.

PROCÉDURE DE RESPONSABILISATION POUR LES DONNÉES/POPULATION MANQUANTES POUR L'ANALYSE Les sites d'essai seront invités à remplir tous les CRF et autres formulaires si des données manquantes sont trouvées dans la base de données électronique. Les données manquantes seront signalées dans les publications. Plus de 5 % de données manquantes entraîneront une imputation multiple avec la création de 5 à 10 ensembles de données imputées à analyser séparément et agrégées en une seule estimation de l'effet de l'intervention sur les résultats primaires et secondaires. Les analyses seront effectuées selon le principe de l'intention de traiter modifiée avec les patients perdus de vue inclus dans le dénominateur.

ANALYSE DES SOUS-GROUPES ET VARIABLES DE CONCEPTION Les sous-groupes seront analysés en fonction de variables de conception prédéfinies : âge médian supérieur ou inférieur, rythme choquable, sexe, présence d'un choc à l'admission, IAM diagnostiqué et délai entre l'arrêt et le ROSC. La différence dans les estimations de l'effet de l'intervention selon le sous-groupe sera déclarée exclusivement sur la base d'un test d'interaction statistiquement significatif.

ACCÈS DIRECT AUX DONNÉES/DOCUMENTATION SOURCES L'investigateur principal et les enquêteurs du site permettront la surveillance, les audits, l'examen des comités d'éthique et des autorités réglementaires un accès direct aux données sources et à la documentation, en aveugle à l'attribution du traitement.

TRAITEMENT DES DONNÉES ET GARDE DES DOSSIERS Les données individuelles des patients seront traitées comme des enregistrements de dossiers ordinaires et seront conservées conformément à la législation (par ex. agences de protection des données) des pays de chaque système de santé. La base de données de l'étude sera conservée pendant 15 ans et anonymisée à la demande des autorités compétentes.

La législation danoise concernant le respect de l'intégrité et des droits physiques et mentaux des patients sera respectée. L'autorisation de stockage des données pertinentes pour l'essai, y compris les informations potentiellement sensibles, a été approuvée par les autorités compétentes.

CONTRÔLE QUALITÉ ET ASSURANCE QUALITÉ Un plan de surveillance sera publié avant le début de l'essai. Le suivi comprendra : critères d'inclusion et d'absence d'exclusion, consentement obtenu chez tous les patients.

Tous les sites d'essai recevront suffisamment d'informations pour participer à l'essai. L'enquêteur du site sera responsable de la saisie de toutes les données pertinentes dans les CRF électroniques. Les CRF seront construits afin d'assurer la qualité des données avec des valeurs et des plages prédéfinies pour toutes les entrées de données.

MÉTHODES STATISTIQUES Le résultat principal combiné sera rapporté sous la forme d'un risque proportionnel de subir l'un des deux critères d'évaluation (décès ou mauvais état neurologique à la sortie de l'hôpital), les différences étant testées avec un test du log-rank. On s'attend à ce que les autres proportions soient distribuées normalement; un test t est donc appliqué. Les analyses de survie sont effectuées à l'aide de modèles à risque proportionnel, la survie est ajustée en fonction du site.

En outre, analyse pré-spécifiée de l'interaction pour les variables de conception : sexe, âge (médiane), délai avant ROSC (médiane), rythme choquable, STEMI, hypertension préexistante, maladie pulmonaire obstructive chronique préexistante.

SIGNIFICATION Un niveau de signification bilatéral de 0,05 sera appliqué à tous les paramètres. Aucun ajustement pour le plan factoriel n'est effectué, car aucune interaction n'est attendue.

ESTIMATION DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON L'estimation de la taille de l'échantillon est basée sur une allocation cible de PA en aveugle et sur l'hypothèse qu'il n'existe aucune interaction entre les deux interventions.

Le résultat principal combiné est le délai avant le décès ou la sortie de l'hôpital dans un état de CPC 3 ou 4. Les chercheurs prévoient une étude avec 400 sujets dans chaque groupe, un intervalle d'accumulation de 48 mois et un suivi supplémentaire après l'intervalle d'accumulation de 3 mois. Les données antérieures indiquent que la mortalité à 6 mois est de 33 % dans l'ensemble. En supposant une mortalité de 28 % dans le groupe supérieur contre 38 % dans les groupes inférieurs, les investigateurs devront inclure 732 patients au total ou 846 patients au total pour obtenir une puissance de 0,8 et 0,9 respectivement. La probabilité d'erreur de type I associée à ce test de l'hypothèse nulle selon laquelle les courbes de survie expérimentale et témoin sont égales est de 0,05.

La perte de la mesure finale est attendue, mais d'après l'expérience de l'essai précédent, le nombre d'évaluations de suivi manquantes est faible (