Metas de pressão arterial e oxigenação após OHCA (BOX)

Em pacientes comatosos ressuscitados de parada cardíaca fora do hospital (OHCA), as lesões neurológicas continuam sendo a principal causa de morte. A mortalidade intra-hospitalar é relatada em 30-50%, e a mortalidade total, embora tenha melhorado substancialmente na última década, continua significativa, na maioria dos países em até 90%. Uma pressão arterial adequada deve ser mantida no paciente pós-parada cardíaca para otimizar a recuperação neurológica e evitar novas lesões cerebrais. As metas de pressão arterial nas diretrizes pós-ressuscitação são baseadas em evidências clínicas limitadas. Além disso, o registro e os dados clínicos sugerem uma relação em forma de u do resultado com os níveis de suplementação de oxigênio. Não foram realizados ensaios clínicos randomizados e cegos abordando metas específicas de pressão arterial ou oxigenação durante os cuidados pós-ressuscitação.

O estudo atual aborda estratégias para neuroproteção usando um design 2 por 2 de dois níveis diferentes de pressão arterial alvo e dois níveis diferentes de oxigenação.

Intervenção:

• 'PAM normal baixo' (aproximadamente 63 mmHg) vs. 'PAM normal alto' (aproximadamente 77 mmHg) (intervenção duplo-cega) e
• Oxigenação normal baixa (9-10 kPa) vs. oxigenação normal alta (13-14) kPa (rótulo aberto).
• Como um estudo subordinado, os pacientes serão randomizados 1:1 para controle ativo da febre com um dispositivo de controle automático de temperatura por 72 horas ou 36 horas após o retorno da circulação espontânea.

Projeto: Ensaio clínico randomizado colaborativo nacional randomizando 800 pacientes em coma fora do hospital com parada cardíaca submetidos ao gerenciamento de temperatura direcionado (TTM) para as intervenções especificadas.

Os investigadores planejaram os seguintes subestudos:

Subestudo 1: Desenvolvimento e validação de um método para alocação duplo-cega para diferentes alvos de pressão arterial.

Hipótese: É possível desenvolver um método para alocação duplo-cega de pacientes para diferentes alvos de pressão arterial em ensaios clínicos.

Subestudo 2: Avaliação de diferentes metas de pressão arterial e relação com a função renal durante o TTM.

Hipótese: Diferentes metas de pressão arterial afetarão os biomarcadores da função renal após parada cardíaca.

Subestudo 3: Investigar o perfil hemodinâmico em relação a diferentes alvos de pressão arterial após parada cardíaca.

Hipótese: A pressão arterial e as doses de vasopressores estão relacionadas a parâmetros hemodinâmicos, como índice de resistência vascular sistêmica e índice cardíaco.

Subestudo 4: Investigar o perfil hemodinâmico em relação a diferentes alvos de oxigenação após parada cardíaca.

Hipótese: Menores alvos de oxigenação estão relacionados a maior resistência vascular pulmonar.

Subestudo 5: O valor prognóstico da avaliação automatizada baseada em vídeo da dilatação pupilar e reação à luz. Derivação e validação de corte relevante para a introdução da pupilometria como parte do prognóstico

ANÁLISE INTERINA Haverá um DSMC independente organizando um estatístico independente para realizar principalmente uma análise interina cega em pontos de tempo de sua escolha. O DSMC poderá solicitar o desbloqueio de dados coordenado pela agência de gerenciamento de dados. Uma análise interina está planejada após a inclusão de 200 e 400 pacientes.

Para a intervenção de BP, uma análise intermediária cega da necessidade de vasorepressores e pressões sanguíneas registradas é planejada após 50 pacientes, para monitorar o sigilo da alocação do tratamento e que uma separação clinicamente relevante da pressão arterial entre os grupos seja alcançada. Espera-se que as necessidades de vasopressores em termos de necessidade de vasopressores em um modelo de componentes de variância sejam diferentes. Novos locais serão monitorados para esses fatores após a inclusão de 50 pacientes.

CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO PRECOCE Após uma análise interina, o DSMC pode sugerir ao comitê gestor que o estudo seja interrompido antecipadamente. Nenhum critério específico para orientar o DSMB será apresentado.

PROCEDIMENTO DE RESPONSABILIDADE PARA DADOS/POPULAÇÃO FALTANTES PARA ANÁLISE Os locais de estudo serão solicitados a preencher todos os CRFs e outros formulários se dados ausentes forem encontrados no banco de dados eletrônico. Os dados em falta serão relatados nas publicações. Mais de 5% de dados ausentes resultarão em imputação múltipla com a criação de 5-10 conjuntos de dados imputados a serem analisados ​​separadamente e agregados em uma estimativa do efeito da intervenção nos resultados primários e secundários. As análises serão realizadas de acordo com o princípio modificado de intenção de tratar com pacientes perdidos no seguimento incluídos no denominador.

ANÁLISE DE SUBGRUPOS E VARIÁVEIS DE DESENHO Os subgrupos serão analisados ​​de acordo com variáveis ​​de desenho pré-definidas: idade mediana acima ou abaixo, ritmo chocável, sexo, presença de choque na admissão, IAM diagnosticado e tempo desde a parada até o ROSC. A diferença nas estimativas do efeito da intervenção de acordo com o subgrupo será declarada exclusivamente com base em um teste de interação estatisticamente significativo.

ACESSO DIRETO À FONTE DE DADOS/DOCUMENTAÇÃO O investigador principal e os investigadores do local permitirão monitoramento, auditorias, revisão de comitês éticos e autoridades reguladoras acesso direto à fonte de dados e documentação, cegos para a alocação do tratamento.

MANUSEIO DE DADOS E MANUTENÇÃO DE REGISTROS Os dados individuais do paciente serão tratados como registros de prontuários comuns e serão mantidos de acordo com a legislação (por exemplo, agências de proteção de dados) dos países de cada sistema de saúde. O banco de dados do estudo será armazenado por 15 anos e anonimizado se solicitado pelas autoridades competentes.

A legislação dinamarquesa relativa ao respeito pela integridade e direitos físicos e mentais dos pacientes será respeitada. A aprovação para armazenar dados relevantes para o estudo, incluindo informações potencialmente confidenciais, foi aprovada pelas autoridades relevantes.

CONTROLE DE QUALIDADE E GARANTIA DE QUALIDADE Um plano de monitoramento será publicado antes do início do ensaio. O acompanhamento incluirá: inclusão e ausência de critérios de exclusão, consentimento obtido em todos os pacientes.

Todos os locais de teste receberão informações suficientes para participar do teste. O investigador do local será responsável por que todos os dados relevantes sejam inseridos nos CRFs eletrônicos. Os CRFs serão construídos para garantir a qualidade dos dados com valores e intervalos predefinidos em todas as entradas de dados.

MÉTODOS ESTATÍSTICOS O desfecho primário combinado será relatado como risco proporcional de experimentar um dos dois desfechos (morte ou mau estado neurológico na alta hospitalar), diferenças testadas com um teste de log rank. Espera-se que outras proporções sejam normalmente distribuídas; portanto, um teste t é aplicado. As análises de sobrevivência são realizadas usando modelos de risco proporcional, a sobrevivência é ajustada para o local.

Além disso, análise pré-especificada de interação para variáveis ​​de projeto: sexo, idade (mediana), tempo para ROSC (mediana), ritmo chocável, STEMI, hipertensão pré-existente, doença pulmonar obstrutiva crônica pré-existente.

SIGNIFICÂNCIA Um nível de significância bilateral de 0,05 será aplicado a todos os pontos finais. Nenhum ajuste para o planejamento fatorial é feito, pois nenhuma interação é esperada.

ESTIMATIVA DO TAMANHO DA AMOSTRA A estimativa do tamanho da amostra é baseada na alocação cega de alvos de PA e na suposição de que não existe interação entre as duas intervenções.

O desfecho primário combinado é o tempo até a morte ou alta hospitalar em um estado de CPC 3 ou 4. Os investigadores estão planejando um estudo com 400 indivíduos em cada grupo, um intervalo de acúmulo de 48 meses e acompanhamento adicional após o intervalo de acúmulo de 3 meses. Dados anteriores indicam que a mortalidade em 6 meses é de 33% no geral. Assumindo uma mortalidade de 28% no grupo superior em comparação com 38% nos grupos inferiores, os investigadores precisarão incluir 732 pacientes no total ou 846 pacientes no total para atingir um poder de 0,8 e 0,9, respectivamente. A probabilidade de erro Tipo I associada a este teste da hipótese nula de que as curvas de sobrevivência experimental e de controle são iguais é de 0,05.

A perda da medição final é esperada, mas a partir da experiência do estudo anterior, o número de avaliações de acompanhamento ausentes é pequeno (