Doelen voor bloeddruk en oxygenatie na OHCA (BOX)

Bij comateuze patiënten die worden gereanimeerd na een hartstilstand buiten het ziekenhuis (OHCA), blijven neurologische verwondingen de belangrijkste doodsoorzaak. De mortaliteit in het ziekenhuis wordt gerapporteerd op 30-50%, en de totale mortaliteit, hoewel aanzienlijk verbeterd in de afgelopen tien jaar, blijft aanzienlijk, in de meeste landen tot 90%. Bij de patiënt na een hartstilstand moet een adequate bloeddruk worden gehandhaafd om het neurologisch herstel te optimaliseren en verder hersenletsel te voorkomen. Bloeddrukdoelen in richtlijnen na reanimatie zijn gebaseerd op beperkt klinisch bewijs. Bovendien suggereren register- en klinische gegevens een U-vormige relatie tussen uitkomst en niveaus van zuurstofsuppletie. Er zijn geen geblindeerde, gerandomiseerde, klinische onderzoeken uitgevoerd die zich richten op specifieke bloeddruk- of oxygenatiedoelen tijdens de post-reanimatiezorg.

De huidige proef behandelt strategieën voor neuroprotectie met behulp van een 2-bij-2-ontwerp van twee verschillende beoogde bloeddrukniveaus en twee verschillende oxygenatieniveaus.

Interventie:

• 'Laag-normale MAP' (ongeveer 63 mmHg) versus 'hoog-normale MAP' (ongeveer 77 mmHg) (dubbelblinde interventie) en
• Laag-normale oxygenatie (9-10 kPa) vs. hoog-normale oxygenatie (13-14) kPa (open label).
• Als ondergeschikte studie zullen de patiënten 1:1 worden gerandomiseerd naar actieve koortscontrole met een geautomatiseerde temperatuurcontrole-inrichting voor feedback gedurende 72 uur of tot 36 uur na terugkeer van de spontane circulatie.

Opzet: Nationaal collaboratief, gerandomiseerd klinisch onderzoek waarbij 800 comateuze patiënten met een hartstilstand buiten het ziekenhuis die gerichte temperatuurbeheersing (TTM) ondergingen, werden gerandomiseerd naar de gespecificeerde interventies.

De onderzoekers hebben de volgende deelonderzoeken gepland:

Deelstudie 1: Ontwikkeling en validatie van een methode voor dubbelblinde toewijzing aan verschillende bloeddrukstreefwaarden.

Hypothese: Het is mogelijk om een ​​methode te ontwikkelen voor dubbelblinde toewijzing van patiënten aan verschillende bloeddrukdoelen in klinische onderzoeken.

Deelstudie 2: Beoordeling van verschillende bloeddrukdoelen en relatie tot nierfunctie tijdens TTM.

Hypothese: verschillende bloeddrukdoelen zullen de biomarken van de nierfunctie na een hartstilstand beïnvloeden.

Deelstudie 3: Het hemodynamische profiel onderzoeken in relatie tot verschillende bloeddrukdoelen na een hartstilstand.

Hypothese: Bloeddruk en vasopressordoses zijn gerelateerd aan hemodynamische parameters, zoals systemische vasculaire weerstandsindex en cardiale index.

Deelstudie 4: Het hemodynamische profiel onderzoeken in relatie tot verschillende oxygenatiedoelen na een hartstilstand.

Hypothese: Lagere oxygenatiedoelen zijn gerelateerd aan hogere pulmonale vasculaire weerstand.

Deelstudie 5: De prognostische waarde van geautomatiseerde videogebaseerde beoordeling van pupilverwijding en reactie op licht. Afleiding en validatie van relevante grenswaarden voor het introduceren van pupillentherapie als onderdeel van de prognose

TUSSENTIJDSE ANALYSE Er komt een onafhankelijke DSMC die een onafhankelijke statisticus regelt om voornamelijk een geblindeerde tussentijdse analyse uit te voeren op door hen gekozen tijdstippen. De DSMC kan verzoeken om ontblinding van gegevens, gecoördineerd door het gegevensbeheerbureau. Een tussentijdse analyse is gepland na inclusie van 200 en 400 patiënten.

Voor de BP-interventie is een geblindeerde tussentijdse analyse van de behoefte aan vasorepressoren en geregistreerde bloeddruk gepland na 50 patiënten, om blindering van de behandelingstoewijzing te controleren en om ervoor te zorgen dat een klinisch relevante bloeddrukscheiding tussen groepen wordt bereikt. Vasopressorbehoeften in termen van vasopressorbehoefte in een variantiecomponentmodel zullen naar verwachting verschillen. Nieuwe sites zullen op deze factoren worden gecontroleerd na opname van 50 patiënten.

CRITERIA VOOR VROEGE STOPPEN Na een tussentijdse analyse kan de DSMC aan de stuurgroep voorstellen om de proef voortijdig te stoppen. Er zullen geen specifieke criteria naar voren worden gebracht om de DSMB te sturen.

VERANTWOORDELIJKHEIDSPROCEDURE VOOR ONTBREKENDE GEGEVENS/POPULATIE VOOR ANALYSE Onderzoekscentra zullen worden gevraagd om alle CRF's en andere formulieren in te vullen als er ontbrekende gegevens worden gevonden in de elektronische database. Ontbrekende gegevens zullen in de publicaties worden vermeld. Meer dan 5% ontbrekende gegevens zullen resulteren in meervoudige imputatie met de creatie van 5-10 geïmputeerde datasets die afzonderlijk geanalyseerd en geaggregeerd worden tot één schatting van het interventie-effect op de primaire en secundaire uitkomsten. Analyses worden uitgevoerd volgens het gewijzigde intention-to-treat-principe, waarbij patiënten lost to follow-up in de noemer worden meegerekend.

SUBGROEPANALYSE EN ONTWERPVARIABELEN Subgroepen zullen worden geanalyseerd volgens vooraf gedefinieerde ontwerpvariabelen: over- of ondermediane leeftijd, schokbaar ritme, geslacht, aanwezigheid van shock bij opname, gediagnosticeerde AMI en tijd vanaf arrestatie tot ROSC. Verschillen in interventie-effectschattingen per subgroep worden uitsluitend verklaard op basis van een statistisch significante interactietest.

DIRECTE TOEGANG TOT BRONGEGEVENS/DOCUMENTATIE De hoofdonderzoeker en de locatieonderzoekers zullen monitoring, audits, beoordeling van ethische commissies en regelgevende instanties directe toegang tot brongegevens en documentatie toestaan, blind voor behandelingstoewijzing.

GEGEVENSBEHANDELING EN ADMINISTRATIE Individuele patiëntgegevens worden behandeld als gewone dossiers en worden bewaard in overeenstemming met de wetgeving (bijv. gegevensbeschermingsinstanties) van de landen van elk gezondheidsstelsel. De onderzoeksdatabase wordt 15 jaar bewaard en op verzoek van de relevante autoriteiten geanonimiseerd.

De Deense wetgeving met betrekking tot het respect voor de fysieke en mentale integriteit en rechten van patiënten zal worden gerespecteerd. Goedkeuring voor het opslaan van gegevens die relevant zijn voor het onderzoek, inclusief mogelijk gevoelige informatie, is goedgekeurd door de relevante autoriteiten.

KWALITEITSCONTROLE EN KWALITEITSBORGING Voor aanvang van de proef wordt een monitoringplan gepubliceerd. De controle omvat: opname en afwezigheid van uitsluitingscriteria, verkregen toestemming bij alle patiënten.

Alle proeflocaties zullen voldoende informatie krijgen om deel te nemen aan de proef. De locatieonderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat alle relevante gegevens in de elektronische CRF's worden ingevoerd. De CRF's zullen worden geconstrueerd om de gegevenskwaliteit te waarborgen met vooraf gedefinieerde waarden en bereiken voor alle gegevensinvoeren.

STATISTISCHE METHODEN Het gecombineerde primaire resultaat wordt gerapporteerd als proportioneel risico op het ervaren van een van de twee eindpunten (overlijden of slechte neurologische status bij ontslag uit het ziekenhuis), verschillen getest met een log-ranktest. Van andere verhoudingen wordt verwacht dat ze normaal verdeeld zijn; daarom wordt een t-toets toegepast. Overlevingsanalyses worden uitgevoerd met behulp van proportionele gevarenmodellen, overleving wordt aangepast voor de locatie.

Verder vooraf gespecificeerde analyse van interactie voor ontwerpvariabelen: geslacht, leeftijd (mediaan), tijd tot ROSC (mediaan), schokbaar ritme, STEMI, reeds bestaande hypertensie, reeds bestaande chronische obstructieve longziekte.

SIGNIFICANTIE Op alle eindpunten wordt een tweezijdig significantieniveau van 0,05 toegepast. Er wordt geen aanpassing gemaakt voor het factoriële ontwerp, aangezien er geen interactie wordt verwacht.

STEEKPROEFGROOTTE SCHATTING De schatting van de steekproefomvang is gebaseerd op blinde toewijzing van bloeddrukstreefwaarden en de veronderstelling dat er geen interactie tussen de twee interventies bestaat.

De gecombineerde primaire uitkomstmaat is de tijd tot overlijden of ontslag uit het ziekenhuis in een toestand van CPC 3 of 4. De onderzoekers plannen een studie met 400 proefpersonen in elke groep, een opbouwinterval van 48 maanden en aanvullende follow-up na het opbouwinterval van 3 maanden. Eerdere gegevens geven aan dat de mortaliteit na 6 maanden in totaal 33% is. Uitgaande van een mortaliteit van 28% in de superieure groep vergeleken met 38% in de inferieure groepen, zullen de onderzoekers 732 patiënten in totaal of 846 patiënten in totaal moeten includeren om een ​​power van respectievelijk 0,8 en 0,9 te bereiken. De Type I-foutkans geassocieerd met deze test van de nulhypothese dat de overlevingscurven van experiment en controle gelijk zijn, is 0,05.

Verlies van eindmeting wordt verwacht, maar uit de ervaring van eerdere onderzoeken blijkt dat het aantal ontbrekende vervolgbeoordelingen klein is (