Mål for blodtryk og iltning efter OHCA (BOX)

Hos komatøse patienter, der genoplives fra hjertestop uden for hospitalet (OHCA), er neurologiske skader fortsat den hyppigste dødsårsag. Dødeligheden på hospitalet er rapporteret til 30-50 %, og den samlede dødelighed, selv om den er blevet væsentligt forbedret i løbet af det sidste årti, er fortsat betydelig, i de fleste lande på op til 90 %. Et passende blodtryk skal opretholdes hos patienten efter hjertestop for at optimere neurologisk restitution og undgå yderligere hjerneskade. Blodtryksmål i retningslinjerne efter genoplivning er baseret på begrænset klinisk evidens. Endvidere tyder register- og kliniske data på et u-formet forhold mellem udfald og niveauer af ilttilskud. Blindede, randomiserede, kliniske forsøg, der adresserer specifikke blodtryks- eller iltningsmål under post-genoplivningsbehandlingen, er ikke blevet udført.

Det nuværende forsøg omhandler strategier for neurobeskyttelse ved hjælp af et 2-til-2-design af to forskellige målblodtryksniveauer og to forskellige iltningsniveauer.

Intervention:

• 'Lav-normal MAP' (ca. 63 mmHg) vs. 'høj-normal MAP' (ca. 77 mmHg) (dobbeltblind intervention) og
• Lav-normal iltning (9-10 kPa) vs. høj-normal iltning (13-14) kPa (åben etiket).
• Som en underordnet undersøgelse vil patienterne blive randomiseret 1:1 til aktiv feberkontrol med en automatisk feedback-temperaturkontrolanordning i 72 timer eller til 36 timer efter tilbagevenden af ​​spontan cirkulation.

Design: Nationalt samarbejde, randomiseret klinisk forsøg, der randomiserer 800 komatøse hjertestoppatienter uden for hospitalet, der gennemgår målrettet temperaturstyring (TTM) til de specificerede interventioner.

Efterforskerne har planlagt følgende delstudier:

Delstudie 1: Udvikling og validering af en metode til dobbeltblind allokering til forskellige blodtryksmål.

Hypotese: Det er muligt at udvikle en metode til dobbeltblindet allokering af patienter til forskellige blodtryksmål i kliniske forsøg.

Delstudie 2: Vurdering af forskellige blodtryksmål og relation til nyrefunktionen under TTM.

Hypotese: Forskellige blodtryksmål vil påvirke biomarker for nyrefunktionen efter hjertestop.

Delstudie 3: At undersøge den hæmodynamiske profil i forhold til forskellige blodtryksmål efter hjertestop.

Hypotese: Blodtryk og vassopressor-doser er relateret til hæmodynamiske parametre, såsom systemisk vaskulær resistensindeks og hjerteindeks.

Delstudie 4: At undersøge den hæmodynamiske profil i forhold til forskellige iltningsmål efter hjertestop.

Hypotese: Lavere iltningsmål er relateret til højere pulmonal vaskulær modstand.

Delstudie 5: Den prognostiske værdi af automatiseret videobaseret vurdering af pupildilatation og reaktion på lys. Udledning og validering af relevant cut-off for at indføre pupillomtry som en del af prognosen

MIDLERTIDIGE ANALYSE Der vil være en uafhængig DSMC, der arrangerer en uafhængig statistiker til primært at udføre en blindet foreløbig analyse på tidspunkter efter eget valg. DSMC vil være i stand til at anmode om afblænding af data koordineret af dataadministrationsbureauet. En interimanalyse er planlagt efter inklusion af 200 og 400 patienter.

Til BP-interventionen er der planlagt en blindet interim analyse af vasorepressorbehov og registrerede blodtryk efter 50 patienter, for at overvåge blinding af behandlingstildeling, og at der opnås en klinisk relevant blodtryksadskillelse mellem grupperne. Vasopressorbehov med hensyn til vasopressorbehov i en varianskomponentmodel forventes at variere. Nye steder vil blive overvåget for disse faktorer efter inklusion af 50 patienter.

KRITERIER FOR TIDLIG STOP Efter en foreløbig analyse kan DSMC foreslå styregruppen, at forsøget skal stoppes tidligt. Der vil ikke blive fremlagt specifikke kriterier til at vejlede DSMB.

ANSVARSPROCEDURE FOR MANGLENDE DATA/POPULATION TIL ANALYSE Prøvesteder vil blive bedt om at udfylde alle CRF'er og andre formularer, hvis manglende data findes i den elektroniske database. Manglende data vil blive rapporteret i publikationerne. Mere end 5 % manglende data vil resultere i multiple imputation med oprettelse af 5-10 imputerede datasæt, der skal analyseres separat og aggregeres til ét estimat af interventionseffekt på de primære og sekundære resultater. Analyser vil blive udført i henhold til det modificerede intention to treat-princip med patienter tabt til opfølgning inkluderet i nævneren.

UNDERGRUPPEANALYSE OG DESIGNVARIABLER Undergrupper vil blive analyseret i henhold til foruddefinerede designvariabler: over eller under medianalder, stødbar rytme, køn, tilstedeværelsen af ​​shock ved indlæggelse, diagnosticeret AMI og tid fra anholdelse til ROSC. Forskel i interventionseffektestimater i henhold til undergruppe vil udelukkende blive erklæret baseret på en statistisk signifikant test af interaktion.

DIREKTE ADGANG TIL KILDEDATA/DOKUMENTATION Den primære efterforsker og stedets efterforskere vil tillade overvågning, revisioner, gennemgang af etiske udvalg og regulerende myndigheder direkte adgang til kildedata og dokumentation, blindt for behandlingstildeling.

DATAHÅNDTERING OG REGISTRERING Individuelle patientdata vil blive håndteret som almindelige diagramjournaler og vil blive opbevaret i overensstemmelse med lovgivningen (f. databeskyttelsesagenturer) i landene i hvert sundhedssystem. Studiedatabasen vil blive opbevaret i 15 år og anonymiseret, hvis de relevante myndigheder anmoder om det.

Dansk lovgivning vedrørende respekt for patientens fysiske og psykiske integritet og rettigheder vil blive respekteret. Godkendelse til lagring af data, der er relevante for forsøget, herunder potentielt følsomme oplysninger er godkendt af de relevante myndigheder.

KVALITETSKONTROL OG KVALITETSSIKRING En overvågningsplan vil blive offentliggjort før forsøgets start. Monitoreringen vil omfatte: inklusion og fravær af eksklusionskriterier, samtykke opnået hos alle patienter.

Alle forsøgssteder vil blive forsynet med tilstrækkelig information til at deltage i forsøget. Site investigator vil være ansvarlig for, at alle relevante data indtastes i de elektroniske CRF'er. CRF'erne vil blive konstrueret for at sikre datakvalitet med foruddefinerede værdier og intervaller på alle dataindtastninger.

STATISTISKE METODER Det kombinerede primære resultat vil blive rapporteret som proportional fare ved at opleve et af to endepunkter (død eller dårlig neurologisk status ved hospitalsudskrivning), forskelle testet med en log-rangtest. Andre andele forventes at være normalfordelte; derfor anvendes en t-test. Overlevelsesanalyser udføres ved hjælp af proportional hazard-modeller, overlevelse justeres for stedet.

Endvidere præspecificeret analyse af interaktion for designvariabler: køn, alder (median), tid til ROSC (median), stødbar rytme, STEMI, allerede eksisterende hypertension, allerede eksisterende kronisk obstruktiv lungesygdom.

SIGNIFICANCE Et tosidet signifikansniveau på 0,05 vil blive anvendt på alle endepunkter. Der foretages ingen justering for det faktorielle design, da der ikke forventes nogen interaktion.

ESTIMATION AF PRØVESTØRRELSE Prøvestørrelsesestimation er baseret på blindet BP-målallokering og på den antagelse, at der ikke eksisterer nogen interaktion mellem de to interventioner.

Det kombinerede primære resultat er tid til død eller hospitalsudskrivning i en tilstand af CPC 3 eller 4. Investigatorerne planlægger en undersøgelse med 400 forsøgspersoner i hver gruppe, et optjeningsinterval på 48 måneder og yderligere opfølgning efter optjeningsintervallet på 3 måneder. Tidligere data indikerer, at 6 måneders dødelighed er 33 % samlet. Forudsat en dødelighed på 28 % i den overordnede gruppe sammenlignet med 38 % i de ringere grupper, skal efterforskerne inkludere 732 patienter i alt eller 846 patienter i alt for at opnå en styrke på henholdsvis 0,8 og 0,9. Type I-fejlsandsynligheden forbundet med denne test af nulhypotesen om, at de eksperimentelle overlevelseskurver og kontroloverlevelseskurver er ens, er 0,05.

Tab af endelig måling forventes, men ud fra erfaringerne fra tidligere forsøg er antallet af manglende opfølgningsvurderinger lille (