Docelowe wartości ciśnienia krwi i natlenienia po OHCA (BOX)

U pacjentów w stanie śpiączki resuscytowanych po pozaszpitalnym zatrzymaniu krążenia (OHCA) urazy neurologiczne pozostają główną przyczyną śmierci. Śmiertelność wewnątrzszpitalna jest zgłaszana na poziomie 30-50%, a śmiertelność całkowita, mimo znacznej poprawy w ciągu ostatniej dekady, pozostaje znacząca, w większości krajów dochodząca do 90%. U pacjenta po zatrzymaniu krążenia należy utrzymywać odpowiednie ciśnienie krwi, aby zoptymalizować regenerację neurologiczną i uniknąć dalszych uszkodzeń mózgu. Docelowe ciśnienie krwi w wytycznych poresuscytacyjnych opiera się na ograniczonych dowodach klinicznych. Ponadto dane rejestrowe i kliniczne sugerują zależność wyniku w kształcie litery U od poziomu suplementacji tlenem. Nie przeprowadzono zaślepionych, randomizowanych badań klinicznych dotyczących określonych docelowych wartości ciśnienia krwi lub utlenowania podczas opieki poresuscytacyjnej.

Obecne badanie dotyczy strategii neuroprotekcji przy użyciu projektu 2 na 2 dwóch różnych docelowych poziomów ciśnienia krwi i dwóch różnych poziomów natlenienia.

Interwencja:

• „MAP z niską normą” (około 63 mmHg) w porównaniu z „MAP z wysoką normą” (około 77 mmHg) (podwójnie ślepa interwencja) i
• Niskie normalne natlenienie (9-10 kPa) vs. wysokie normalne natlenienie (13-14) kPa (otwarta etykieta).
• W ramach badania podrzędnego pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do aktywnej kontroli gorączki za pomocą automatycznego urządzenia do kontroli temperatury ze sprzężeniem zwrotnym przez 72 godziny lub do 36 godzin po powrocie spontanicznego krążenia.

Projekt: Ogólnokrajowe wspólne, randomizowane badanie kliniczne, w którym 800 pozaszpitalnych pacjentów z zatrzymaniem krążenia w stanie śpiączki poddanych ukierunkowanej kontroli temperatury (TTM) zostało losowo przydzielonych do określonych interwencji.

Badacze zaplanowali następujące badania podrzędne:

Badanie cząstkowe 1: Opracowanie i walidacja metody podwójnie ślepej alokacji do różnych docelowych wartości ciśnienia krwi.

Hipoteza: Możliwe jest opracowanie metody podwójnie zaślepionej alokacji pacjentów do różnych docelowych wartości ciśnienia krwi w badaniach klinicznych.

Badanie cząstkowe 2: Ocena różnych docelowych wartości ciśnienia krwi i związku z czynnością nerek podczas TTM.

Hipoteza: Różne docelowe wartości ciśnienia krwi będą miały wpływ na biomarkery czynności nerek po zatrzymaniu krążenia.

Badanie cząstkowe 3: Zbadanie profilu hemodynamicznego w odniesieniu do różnych docelowych wartości ciśnienia krwi po zatrzymaniu krążenia.

Hipoteza: Ciśnienie krwi i dawki naczynioskurczowe są związane z parametrami hemodynamicznymi, takimi jak ogólnoustrojowy wskaźnik oporu naczyniowego i wskaźnik sercowy.

Badanie cząstkowe 4: Zbadanie profilu hemodynamicznego w odniesieniu do różnych celów utlenowania po zatrzymaniu krążenia.

Hipoteza: Niższe cele utlenowania są związane z wyższym płucnym oporem naczyniowym.

Badanie cząstkowe 5: Wartość prognostyczna zautomatyzowanej, opartej na wideo oceny rozszerzenia źrenic i reakcji na światło. Wyprowadzenie i walidacja odpowiedniego punktu odcięcia dla wprowadzenia pupilometrii w ramach prognozowania

ANALIZA TYMCZASOWA Niezależne DSMC zorganizuje niezależnego statystyka, który przeprowadzi przede wszystkim ślepą analizę tymczasową w wybranych przez siebie punktach czasowych. DSMC będzie mogło wnioskować o ujawnienie danych koordynowane przez agencję zarządzającą danymi. Wstępna analiza jest planowana po włączeniu 200 i 400 pacjentów.

W przypadku interwencji BP planowana jest zaślepiona tymczasowa analiza zapotrzebowania na środki wazorepresyjne i zarejestrowanych wartości ciśnienia krwi po 50 pacjentach, aby monitorować zaślepienie przydziału leczenia i osiągnięcie klinicznie istotnego rozdziału ciśnienia krwi między grupami. Oczekuje się, że zapotrzebowanie na wazopresor pod względem zapotrzebowania na wazopresor w modelu składowej wariancji będzie się różnić. Nowe miejsca będą monitorowane pod kątem tych czynników po włączeniu 50 pacjentów.

KRYTERIA WCZEŚNIEJSZEGO ZATRZYMANIA Po wstępnej analizie DSMC może zasugerować komitetowi sterującemu, że badanie powinno zostać przerwane wcześniej. Nie zostaną przedstawione żadne konkretne kryteria, którymi kierować się będzie DSMB.

PROCEDURA ROZLICZALNOŚCI W PRZYPADKU BRAKUJĄCYCH DANYCH/POPULACJI DO ANALIZY Ośrodki badawcze zostaną poproszone o wypełnienie wszystkich CRF i innych formularzy, jeśli w elektronicznej bazie danych zostaną znalezione brakujące dane. Brakujące dane zostaną podane w publikacjach. Więcej niż 5% brakujących danych spowoduje wielokrotne imputacje z utworzeniem 5-10 imputowanych zestawów danych do oddzielnej analizy i agregacji w jedno oszacowanie wpływu interwencji na wyniki pierwotne i drugorzędne. Analizy zostaną przeprowadzone zgodnie ze zmodyfikowaną zasadą zamiaru leczenia z pacjentami utraconymi do obserwacji zawartymi w mianowniku.

ANALIZA PODGRUPY I ZMIENNE PROJEKTOWE Podgrupy zostaną przeanalizowane zgodnie z wcześniej zdefiniowanymi zmiennymi projektowymi: powyżej lub poniżej mediany wieku, rytmu do defibrylacji, płci, obecności wstrząsu przy przyjęciu, rozpoznanego AMI i czasu od zatrzymania krążenia do przywrócenia krążenia. Różnice w oszacowaniach efektów interwencji w zależności od podgrupy zostaną zadeklarowane wyłącznie na podstawie statystycznie istotnego testu interakcji.

BEZPOŚREDNI DOSTĘP DO DANYCH/DOKUMENTACJI ŹRÓDŁOWYCH Główny badacz i badacze ośrodka zezwolą na monitorowanie, audyty, przeglądy komisji etycznych i organów regulacyjnych na bezpośredni dostęp do danych źródłowych i dokumentacji, nie znając przydziału leczenia.

PRZECHOWYWANIE DANYCH I PRZECHOWYWANIE INFORMACJI Indywidualne dane pacjentów będą traktowane jak zwykłe zapisy i będą przechowywane zgodnie z przepisami (np. agencje ochrony danych) krajów każdego systemu opieki zdrowotnej. Baza danych badań będzie przechowywana przez 15 lat i anonimizowana na żądanie odpowiednich władz.

Duńskie ustawodawstwo dotyczące poszanowania integralności fizycznej i psychicznej oraz praw pacjentów będzie przestrzegane. Zgoda na przechowywanie danych istotnych dla badania, w tym informacji potencjalnie wrażliwych, została zatwierdzona przez odpowiednie władze.

KONTROLA JAKOŚCI I ZAPEWNIENIE JAKOŚCI Plan monitorowania zostanie opublikowany przed rozpoczęciem badania. Monitorowanie będzie obejmowało: włączenie i brak kryteriów wykluczenia, uzyskanie zgody u wszystkich pacjentów.

Wszystkie witryny testowe otrzymają informacje wystarczające do wzięcia udziału w badaniu. Badacz miejsca będzie odpowiedzialny za wprowadzenie wszystkich istotnych danych do elektronicznych CRF. CRF zostaną skonstruowane w celu zapewnienia jakości danych z predefiniowanymi wartościami i zakresami dla wszystkich wpisów danych.

METODY STATYSTYCZNE Łączny wynik główny zostanie przedstawiony jako proporcjonalne ryzyko wystąpienia jednego z dwóch punktów końcowych (zgon lub zły stan neurologiczny przy wypisie ze szpitala), różnice testowane za pomocą testu logarytmicznego rang. Oczekuje się, że inne proporcje będą miały rozkład normalny; dlatego stosuje się test t. Analizy przeżycia są przeprowadzane przy użyciu modeli proporcjonalnego hazardu, przeżycie jest dostosowywane do miejsca.

Ponadto predefiniowana analiza interakcji dla zmiennych projektowych: płeć, wiek (mediana), czas do ROSC (mediana), rytm do defibrylacji, STEMI, istniejące wcześniej nadciśnienie, istniejąca wcześniej przewlekła obturacyjna choroba płuc.

ZNACZENIE Do wszystkich punktów końcowych zostanie zastosowany dwustronny poziom istotności 0,05. Nie dokonuje się korekty planu czynnikowego, ponieważ nie oczekuje się żadnej interakcji.

OSZACOWANIE WIELKOŚCI PRÓBY Oszacowanie wielkości próby opiera się na zaślepionym przydziale docelowego BP oraz na założeniu, że nie zachodzi interakcja między dwiema interwencjami.

Łącznym pierwszorzędowym wynikiem jest czas do zgonu lub wypisu ze szpitala w stanie CPC 3 lub 4. Badacze planują badanie z udziałem 400 pacjentów w każdej grupie, okres naliczania wynoszący 48 miesięcy i dodatkową obserwację po okresie naliczania wynoszącym 3 miesiące. Wcześniejsze dane wskazują, że śmiertelność w ciągu 6 miesięcy wynosi ogółem 33%. Zakładając śmiertelność na poziomie 28% w grupie lepszej w porównaniu z 38% w grupie gorszej, badacze będą musieli włączyć łącznie 732 pacjentów lub łącznie 846 pacjentów, aby uzyskać moc odpowiednio 0,8 i 0,9. Prawdopodobieństwo błędu typu I związane z tym testem hipotezy zerowej, że krzywe przeżycia eksperymentalnego i kontrolnego są równe, wynosi 0,05.

Oczekuje się utraty końcowego pomiaru, ale z doświadczenia z poprzedniego badania wynika, że ​​liczba brakujących ocen kontrolnych jest niewielka (