Целевые значения артериального давления и оксигенации после ВГОК (BOX)

У коматозных пациентов, реанимированных после внебольничной остановки сердца (ВГОК), неврологические повреждения остаются основной причиной смерти. Сообщается, что внутрибольничная смертность составляет 30-50%, а общая смертность, хотя и значительно улучшилась за последнее десятилетие, остается значительной, в большинстве стран достигая 90%. У пациентов после остановки сердца необходимо поддерживать адекватное артериальное давление, чтобы оптимизировать неврологическое восстановление и избежать дальнейшего повреждения головного мозга. Целевые уровни артериального давления в постреанимационных рекомендациях основаны на ограниченных клинических данных. Кроме того, регистрационные и клинические данные свидетельствуют о U-образной зависимости исхода от уровня кислородной поддержки. Слепых, рандомизированных, клинических испытаний, посвященных конкретным целевым показателям артериального давления или оксигенации во время постреанимационной помощи, не проводилось.

В текущем испытании рассматриваются стратегии нейропротекции с использованием дизайна 2 на 2 с двумя разными целевыми уровнями артериального давления и двумя разными уровнями оксигенации.

Вмешательство:

• «Низкое нормальное САД» (приблизительно 63 мм рт. ст.) по сравнению с «высоким нормальным САД» (приблизительно 77 мм рт. ст.) (двойное слепое вмешательство) и
• Низкая нормальная оксигенация (9-10 кПа) по сравнению с высокой нормальной оксигенацией (13-14) кПа (открытая этикетка).
• В качестве вспомогательного исследования пациенты будут рандомизированы 1:1 для активного контроля температуры с помощью автоматического устройства контроля температуры с обратной связью в течение 72 часов или 36 часов после восстановления спонтанного кровообращения.

Дизайн: национальное совместное рандомизированное клиническое исследование, рандомизирующее 800 коматозных пациентов с остановкой сердца вне больницы, подвергающихся целевому температурному регулированию (TTM) для указанных вмешательств.

Исследователи запланировали следующие вспомогательные исследования:

Подисследование 1: Разработка и проверка метода двойного слепого распределения по различным целевым показателям артериального давления.

Гипотеза. Можно разработать метод двойного слепого распределения пациентов по разным целевым показателям артериального давления в клинических испытаниях.

Подисследование 2: Оценка различных целей артериального давления и связи с функцией почек во время ТТМ.

Гипотеза: различные целевые уровни артериального давления будут влиять на биомаркеры почечной функции после остановки сердца.

Дополнительное исследование 3: изучить гемодинамический профиль по отношению к различным целевым показателям артериального давления после остановки сердца.

Гипотеза. Артериальное давление и дозы вазопрессоров связаны с гемодинамическими параметрами, такими как индекс системного сосудистого сопротивления и сердечный индекс.

Дополнительное исследование 4: исследовать гемодинамический профиль по отношению к различным целям оксигенации после остановки сердца.

Гипотеза: более низкие целевые показатели оксигенации связаны с более высоким сопротивлением легочных сосудов.

Подисследование 5: Прогностическое значение автоматизированной видеооценки расширения зрачков и реакции на свет. Получение и проверка соответствующих пороговых значений для введения пупиллометрии как части прогнозирования

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ АНАЛИЗ Будет независимый DSMC, привлекающий независимого статистика для проведения в первую очередь слепого промежуточного анализа в моменты времени по их выбору. DSMC сможет запросить раскрытие данных, координируемое агентством по управлению данными. Промежуточный анализ планируется после включения 200 и 400 пациентов.

Для вмешательства по АД запланирован слепой промежуточный анализ потребности в вазорепрессорах и зарегистрированного артериального давления после 50 пациентов, чтобы контролировать ослепление распределения лечения и достижение клинически значимого разделения артериального давления между группами. Ожидается, что потребности в вазопрессорах с точки зрения потребности в вазопрессорах в модели компонентов дисперсии будут различаться. Новые сайты будут проверены на наличие этих факторов после включения 50 пациентов.

КРИТЕРИИ РАННЕЙ ОСТАНОВКИ После промежуточного анализа DSMC может предложить руководящему комитету прекратить исследование досрочно. Никаких конкретных критериев для руководства DSMB выдвигаться не будет.

ПРОЦЕДУРА ОТВЕТСТВЕННОСТИ ЗА ОТСУТСТВУЮЩИЕ ДАННЫЕ/НАСЕЛЕНИЕ ДЛЯ АНАЛИЗА Центрам испытаний будет предложено заполнить все CRF и другие формы, если в электронной базе данных будут обнаружены недостающие данные. О недостающих данных будет сообщено в публикациях. Отсутствие более 5% данных приведет к многократному импутированию с созданием 5-10 импутированных наборов данных, которые будут проанализированы отдельно и объединены в одну оценку воздействия вмешательства на первичные и вторичные результаты. Анализы будут проводиться в соответствии с модифицированным принципом намерения лечить пациентов, выбывших из-под наблюдения, включенных в знаменатель.

АНАЛИЗ ПОДГРУПП И ПЛАНИРУЕМЫЕ ПЕРЕМЕННЫЕ Подгруппы будут проанализированы в соответствии с предварительно определенными проектными переменными: более или менее медианный возраст, ритм, требующий разряда, пол, наличие шока при поступлении, диагностированный ОИМ и время от остановки сердца до восстановления кровообращения. Различия в оценках эффекта вмешательства по подгруппам будут декларироваться исключительно на основе статистически значимого теста взаимодействия.

ПРЯМОЙ ДОСТУП К ИСХОДНЫМ ДАННЫМ/ДОКУМЕНТАЦИЯМ Главный исследователь и исследователи на местах разрешат мониторинг, аудиты, проверку комитетов по этике и регулирующих органов прямой доступ к исходным данным и документации, не обращая внимания на назначение лечения.

ОБРАБОТКА ДАННЫХ И ВЕДЕНИЕ ЗАПИСЕЙ Индивидуальные данные пациентов будут обрабатываться как обычные медицинские записи и храниться в соответствии с законодательством (например, агентства по защите данных) стран каждой системы здравоохранения. База данных исследования будет храниться в течение 15 лет и анонимизироваться по запросу соответствующих органов.

Датское законодательство, касающееся уважения физической и психической неприкосновенности и прав пациентов, будет соблюдаться. Разрешение на хранение данных, имеющих отношение к исследованию, включая потенциально конфиденциальную информацию, было одобрено соответствующими органами.

КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА И ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА План мониторинга будет опубликован до начала исследования. Мониторинг будет включать: включение и отсутствие критериев исключения, согласие, полученное у всех пациентов.

Всем пробным сайтам будет предоставлена ​​достаточная информация для участия в испытании. Исследователь участка будет нести ответственность за то, чтобы все соответствующие данные были введены в электронные ИРК. CRF будут построены для обеспечения качества данных с предопределенными значениями и диапазонами для всех записей данных.

СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ Комбинированный первичный результат будет представлен как пропорциональный риск возникновения одной из двух конечных точек (смерть или плохой неврологический статус при выписке из больницы), различия проверены с помощью логарифмического рангового теста. Ожидается, что другие пропорции будут нормально распределены; поэтому применяется t-тест. Анализ выживаемости выполняется с использованием моделей пропорционального риска, выживаемость корректируется для места.

Кроме того, предварительно заданный анализ взаимодействия для переменных дизайна: пол, возраст (медиана), время до ROSC (медиана), ритм, требующий разряда, ИМпST, ранее существовавшая гипертензия, ранее существовавшая хроническая обструктивная болезнь легких.

ЗНАЧИМОСТЬ Двусторонний уровень значимости 0,05 будет применяться ко всем конечным точкам. Никаких поправок на факторный план не делается, так как не ожидается никакого взаимодействия.

ОЦЕНКА РАЗМЕРА ВЫБОРКИ Оценка размера выборки основана на ослепленном распределении целевых показателей АД и на предположении об отсутствии взаимодействия двух вмешательств.

Комбинированный первичный результат — время до смерти или выписки из больницы в состоянии CPC 3 или 4. Исследователи планируют исследование с 400 субъектами в каждой группе, интервал накопления 48 месяцев и дополнительное наблюдение после интервала накопления 48 месяцев. 3 месяца. Предыдущие данные показывают, что 6-месячная смертность в целом составляет 33%. Предполагая, что смертность составляет 28% в лучшей группе по сравнению с 38% в худших группах, исследователям необходимо будет включить в общей сложности 732 пациента или 846 пациентов, чтобы получить мощность 0,8 и 0,9 соответственно. Вероятность ошибки первого рода, связанная с этой проверкой нулевой гипотезы о равенстве экспериментальной и контрольной кривых выживания, составляет 0,05.

Ожидается потеря окончательного измерения, но, судя по опыту предыдущего испытания, количество отсутствующих последующих оценок невелико (