Cíle krevního tlaku a oxygenace po OHCA (BOX)

U pacientů v kómatu resuscitovaných po srdeční zástavě mimo nemocnici (OHCA) zůstávají neurologická poranění hlavní příčinou úmrtí. Nemocniční úmrtnost se uvádí 30–50 % a celková úmrtnost, i když se za poslední desetiletí podstatně zlepšila, zůstává významná, ve většině zemí až 90 %. U pacienta po srdeční zástavě musí být udržován adekvátní krevní tlak, aby se optimalizovalo neurologické zotavení a zabránilo se dalšímu poranění mozku. Cílové hodnoty krevního tlaku v poresuscitačních doporučeních jsou založeny na omezených klinických důkazech. Kromě toho registr a klinická data naznačují vztah výsledku ve tvaru písmene U s úrovněmi suplementace kyslíkem. Zaslepené, randomizované klinické studie zaměřené na specifické cíle krevního tlaku nebo oxygenace během poresuscitační péče nebyly provedeny.

Současná studie se zabývá strategiemi neuroprotekce pomocí návrhu 2x2 dvou různých cílových úrovní krevního tlaku a dvou různých úrovní okysličení.

Zásah:

• „Nízká normální MAP“ (přibližně 63 mmHg) vs. „vysoká normální MAP“ (přibližně 77 mmHg) (dvojitě slepá intervence) a
• Nízká normální oxygenace (9-10 kPa) vs. vysoká normální oxygenace (13-14) kPa (otevřená etiketa).
• Jako podřízená studie budou pacienti randomizováni v poměru 1:1 k aktivní kontrole horečky s automatickým zpětnovazebním zařízením pro kontrolu teploty po dobu 72 hodin nebo až 36 hodin po návratu spontánní cirkulace.

Typ studie: Národní kolaborativní, randomizovaná klinická studie, která randomizovala 800 pacientů se srdeční zástavou v kómatu mimo nemocnici podstupujících cílené řízení teploty (TTM) ke specifikovaným intervencím.

Vyšetřovatelé naplánovali následující dílčí studie:

Dílčí studie 1: Vývoj a validace metody pro dvojitě zaslepenou alokaci k různým cílům krevního tlaku.

Hypotéza: Je možné vyvinout metodu pro dvojitě zaslepenou alokaci pacientů k různým cílovým hodnotám krevního tlaku v klinických studiích.

Dílčí studie 2: Hodnocení různých cílových hodnot krevního tlaku a vztahu k renální funkci během TTM.

Hypotéza: Různé cíle krevního tlaku ovlivní biomarkery funkce ledvin po zástavě srdce.

Podstudie 3: Zkoumat hemodynamický profil ve vztahu k různým cílovým hodnotám krevního tlaku po zástavě srdce.

Hypotéza: Krevní tlak a dávky vazopresorů souvisí s hemodynamickými parametry, jako je index systémové vaskulární rezistence a srdeční index.

Podstudie 4: Zkoumat hemodynamický profil ve vztahu k různým cílům oxygenace po zástavě srdce.

Hypotéza: Nižší cíle okysličení souvisí s vyšší plicní vaskulární rezistencí.

Dílčí studie 5: Prognostická hodnota automatického hodnocení dilatace zornice a reakce na světlo pomocí videa. Odvození a validace relevantní cut-off pro zavedení pupillomitry jako součásti prognózy

PRŮBĚŽNÁ ANALÝZA Bude existovat nezávislý DSMC, který zajistí nezávislého statistika, aby provedl primárně zaslepenou průběžnou analýzu v časových bodech, které si zvolí. DSMC bude moci požádat o odlepení dat koordinované agenturou pro správu dat. Po zařazení 200 a 400 pacientů je plánována interim analýza.

Pro intervenci BP je plánována zaslepená prozatímní analýza potřeby vazorepresoru a zaznamenaných krevních tlaků po 50 pacientech, aby se monitorovalo zaslepení přidělení léčby a aby bylo dosaženo klinicky relevantního rozdělení krevního tlaku mezi skupiny. Očekává se, že potřeby vazopresorů z hlediska potřeby vazopresorů v modelu variační složky se budou lišit. Po zařazení 50 pacientů budou na tyto faktory sledována nová pracoviště.

KRITÉRIA PŘEDČASNÉHO ZASTAVENÍ Po průběžné analýze může DSMC navrhnout řídícímu výboru, aby byl pokus předčasně zastaven. Nebudou předložena žádná konkrétní kritéria, kterými by se DSMB řídil.

POSTUP ODPOVĚDNOSTI ZA CHYBĚJÍCÍ ÚDAJE / OBYVATEL PRO ANALÝZU Zkušební stránky budou požádány o vyplnění všech CRF a dalších formulářů, pokud budou v elektronické databázi nalezena chybějící data. Chybějící údaje budou uvedeny v publikacích. Více než 5 % chybějících dat povede k vícenásobné imputaci s vytvořením 5–10 imputovaných datových sad, které budou analyzovány samostatně a agregovány do jednoho odhadu účinku intervence na primární a sekundární výsledky. Analýzy budou prováděny podle upraveného principu záměru léčit s pacienty ztracenými ve sledování zařazenými do jmenovatele.

ANALÝZA PODSKUPIN A PROMĚNNÉ NÁVRHU Podskupiny budou analyzovány podle předem definovaných proměnných návrhu: nad nebo pod střední věk, rytmus podléhající výboji, pohlaví, přítomnost šoku při přijetí, diagnostikovaný AMI a doba od zástavy do ROSC. Rozdíl v odhadech účinku intervence podle podskupiny bude deklarován výhradně na základě statisticky významného testu interakce.

PŘÍMÝ PŘÍSTUP KE ZDROJOVÝM ÚDAJŮM/DOKUMENTACI Hlavní zkoušející a vyšetřovatelé lokality umožní monitorování, audity, přezkoumání etických komisí a regulačních orgánů přímý přístup ke zdrojovým datům a dokumentaci bez možnosti přidělování léčby.

ZPRACOVÁNÍ DAT A UCHOVÁVÁNÍ ZÁZNAMŮ S jednotlivými údaji o pacientech bude zacházeno jako s běžnými mapovými záznamy a budou uchovávány v souladu s legislativou (např. agentury pro ochranu údajů) zemí každého zdravotnického systému. Databáze studií bude uchovávána po dobu 15 let a na žádost příslušných orgánů anonymizována.

Dánská legislativa týkající se respektování fyzické a duševní integrity a práv pacientů bude respektována. Příslušné úřady schválily souhlas s ukládáním dat relevantních pro hodnocení, včetně potenciálně citlivých informací.

KONTROLA KVALITY A ZAJIŠTĚNÍ KVALITY Plán monitorování bude zveřejněn před zahájením studie. Monitorování bude zahrnovat: zahrnutí a absenci kritérií vyloučení, souhlas získaný u všech pacientů.

Všem zkušebním místům budou poskytnuty dostatečné informace, aby se mohly zúčastnit zkoušky. Zkoušející pracoviště bude odpovědné za to, že všechna relevantní data budou vložena do elektronických CRF. CRF budou konstruovány tak, aby byla zajištěna kvalita dat s předem definovanými hodnotami a rozsahy na všech záznamech dat.

STATISTICKÉ METODY Kombinovaný primární výsledek bude hlášen jako proporcionální riziko prožívání jednoho ze dvou koncových bodů (smrt nebo špatný neurologický stav při propuštění z nemocnice), rozdíly testované log rank testem. Očekává se, že ostatní podíly budou normálně rozděleny; proto se použije t-test. Analýzy přežití se provádějí pomocí proporcionálních modelů nebezpečí, přežití je upraveno pro dané místo.

Dále předem specifikovaná analýza interakcí pro designové proměnné: pohlaví, věk (medián), doba do ROSC (medián), šokovatelný rytmus, STEMI, preexistující hypertenze, preexistující chronická obstrukční plicní nemoc.

VÝZNAMNOST Na všechny koncové body bude aplikována oboustranná hladina významnosti 0,05. Neprovádí se žádná úprava pro faktoriální návrh, protože se neočekává žádná interakce.

ODHAD VELIKOSTI VZORKU Odhad velikosti vzorku je založen na zaslepené alokaci cílového krevního tlaku a na předpokladu, že neexistuje žádná interakce těchto dvou intervencí.

Kombinovaným primárním výsledkem je čas do smrti nebo propuštění z nemocnice ve stavu CPC 3 nebo 4. Zkoušející plánují studii se 400 subjekty v každé skupině, časový interval 48 měsíců a další sledování po časovém intervalu 3 měsíce. Předchozí údaje ukazují, že 6měsíční mortalita je celkově 33 %. Za předpokladu úmrtnosti 28 % v nadřazené skupině ve srovnání s 38 % v podřadných skupinách budou výzkumníci muset zahrnout celkem 732 pacientů nebo celkem 846 pacientů, aby dosáhli síly 0,8 a 0,9 v tomto pořadí. Pravděpodobnost chyby typu I spojená s tímto testem nulové hypotézy, že experimentální a kontrolní křivky přežití jsou stejné, je 0,05.

Očekává se ztráta konečného měření, ale ze zkušeností z předchozí studie je počet chybějících následných hodnocení malý (