Mål för blodtryck och syresättning efter OHCA (BOX)

Hos patienter i koma som återupplivats efter hjärtstillestånd utanför sjukhuset (OHCA), är neurologiska skador fortfarande den vanligaste dödsorsaken. Dödligheten på sjukhus rapporteras till 30-50 %, och den totala dödligheten, även om den har förbättrats avsevärt under det senaste decenniet, är fortfarande betydande, i de flesta länder upp till 90 %. Ett adekvat blodtryck måste upprätthållas hos patienten efter hjärtstopp för att optimera neurologisk återhämtning och undvika ytterligare hjärnskador. Blodtrycksmål i riktlinjerna efter återupplivning är baserade på begränsade kliniska bevis. Dessutom tyder register och kliniska data på ett u-format samband mellan resultat och nivåer av syrgastillskott. Blindade, randomiserade, kliniska prövningar med specifika blodtrycks- eller syresättningsmål under vård efter återupplivning har inte utförts.

Den aktuella studien tar upp strategier för neuroskydd med en 2-för-2-design av två olika målblodtrycksnivåer och två olika syresättningsnivåer.

Intervention:

• 'Lågnormal MAP' (cirka 63 mmHg) kontra 'hög normal MAP' (cirka 77 mmHg) (dubbelblind intervention) och
• Lågnormal syresättning (9-10 kPa) kontra högnormal syresättning (13-14) kPa (öppen etikett).
• Som en underordnad studie kommer patienterna att randomiseras 1:1 till aktiv feberkontroll med en automatisk återkopplingstemperaturkontrollanordning i 72 timmar eller till 36 timmar efter återgång av spontan cirkulation.

Design: Nationellt samarbete, randomiserad klinisk studie som randomiserar 800 patienter med hjärtstillestånd utanför sjukhuset i koma som genomgår målinriktad temperaturhantering (TTM) till de angivna interventionerna.

Utredarna har planerat följande delstudier:

Delstudie 1: Utveckling och validering av en metod för dubbelblind allokering till olika blodtrycksmål.

Hypotes: Det är möjligt att utveckla en metod för dubbelblind allokering av patienter till olika blodtrycksmål i kliniska prövningar.

Delstudie 2: Bedömning av olika blodtrycksmål och relation till njurfunktion under TTM.

Hypotes: Olika blodtrycksmål kommer att påverka biomarker för njurfunktion efter hjärtstopp.

Delstudie 3: Att undersöka den hemodynamiska profilen i relation till olika blodtrycksmål efter hjärtstopp.

Hypotes: Blodtryck och vassopressordoser är relaterade till hemodynamiska parametrar, såsom systemiskt vaskulärt resistensindex och hjärtindex.

Delstudie 4: Att undersöka den hemodynamiska profilen i relation till olika syresättningsmål efter hjärtstopp.

Hypotes: Lägre syresättningsmål är relaterade till högre pulmonellt vaskulärt motstånd.

Delstudie 5: Det prognostiska värdet av automatiserad videobaserad bedömning av pupillutvidgning och reaktion på ljus. Härledning och validering av relevant cut-off för införande av pupillomtry som en del av prognosen

DELÅRSANALYS Det kommer att finnas en oberoende DSMC som arrangerar en oberoende statistiker för att i första hand utföra en förblindad interimsanalys vid tidpunkter som de själva väljer. DSMC kommer att kunna begära avblindning av data som samordnas av datahanteringsbyrån. En interimsanalys planeras efter inkludering av 200 och 400 patienter.

För BP-interventionen planeras en blindad interimsanalys av vasorepressorbehov och registrerat blodtryck efter 50 patienter, för att övervaka blindning av behandlingsallokering och att en kliniskt relevant blodtrycksseparation mellan grupper uppnås. Vasopressorbehov i termer av vasopressorbehov i en varianskomponentmodell förväntas skilja sig åt. Nya platser kommer att övervakas för dessa faktorer efter inkludering av 50 patienter.

KRITERIER FÖR TIDIGT STOPP Efter en interimsanalys kan DSMC föreslå styrkommittén att försöket bör avbrytas tidigt. Inga specifika kriterier för att vägleda DSMB kommer att läggas fram.

ANSVARSPROCEDUR FÖR SAKNAD DATA/POPULATION FÖR ANALYS Provsajter kommer att bli ombedda att fylla i alla CRF:er och andra formulär om saknade data hittas i den elektroniska databasen. Saknade data kommer att rapporteras i publikationerna. Mer än 5 % saknade data kommer att resultera i multipel imputering med skapandet av 5-10 imputerade datauppsättningar som ska analyseras separat och aggregeras till en uppskattning av interventionseffekten på de primära och sekundära resultaten. Analyser kommer att utföras enligt den modifierade intention-to-treat-principen med patienter förlorade för uppföljning inkluderade i nämnaren.

ANALYS AV UNDERGRUPP OCH DESIGNVARIABLER Undergrupper kommer att analyseras enligt fördefinierade designvariabler: över eller under medianålder, chockbar rytm, kön, förekomst av chock vid inläggning, diagnostiserad AMI och tid från arrest till ROSC. Skillnad i uppskattningar av interventionseffekter enligt undergrupp kommer att deklareras uteslutande baserat på ett statistiskt signifikant test av interaktion.

DIREKT ÅTKOMST TILL KÄLLDATA/DOKUMENTATION Huvudutredaren och platsutredarna kommer att tillåta övervakning, revisioner, granskning av etiska kommittéer och tillsynsmyndigheter direkt tillgång till källdata och dokumentation, förblindad för behandlingstilldelning.

DATAHANTERING OCH REGISTRERING Individuella patientdata kommer att hanteras som vanliga diagramjournaler och förvaras i enlighet med lagstiftningen (t.ex. dataskyddsmyndigheter) i länderna i varje hälsosystem. Studiedatabasen kommer att lagras i 15 år och anonymiseras på begäran av berörda myndigheter.

Dansk lagstiftning angående respekten för patienternas fysiska och mentala integritet och rättigheter kommer att respekteras. Godkännande för lagring av data som är relevant för prövningen, inklusive potentiellt känslig information har godkänts av relevanta myndigheter.

KVALITETSKONTROLL OCH KVALITETSSÄKRING En övervakningsplan kommer att publiceras innan försöket påbörjas. Övervakningen kommer att inkludera: inkludering och frånvaro av uteslutningskriterier, samtycke erhållet hos alla patienter.

Alla prövningswebbplatser kommer att förses med tillräcklig information för att delta i prövningen. Platsutredaren kommer att ansvara för att all relevant data läggs in i de elektroniska CRF:erna. CRF:erna kommer att konstrueras för att säkerställa datakvalitet med fördefinierade värden och intervall på alla datainmatningar.

STATISTISKA METODER Det kombinerade primära resultatet kommer att rapporteras som proportionell risk för att uppleva en av två endpoints (död eller dåligt neurologiskt tillstånd vid utskrivning från sjukhus), skillnader testade med ett log-ranktest. Övriga proportioner förväntas vara normalfördelade; därför tillämpas ett t-test. Överlevnadsanalyser utförs med hjälp av proportionella riskmodeller, överlevnad justeras för plats.

Dessutom fördefinierad analys av interaktion för designvariabler: kön, ålder (median), tid till ROSC (median), chockbar rytm, STEMI, redan existerande hypertoni, redan existerande kronisk obstruktiv lungsjukdom.

SIGNIFICANCE En dubbelsidig signifikansnivå på 0,05 kommer att tillämpas på alla endpoints. Ingen justering för den faktoriella designen görs, eftersom ingen interaktion förväntas.

UPPSKATTNING AV PROVSTORLEK Uppskattning av provstorlek är baserad på blindad BP-målallokering och på antagandet att det inte finns någon interaktion mellan de två interventionerna.

Det kombinerade primära resultatet är tid till dödsfall eller utskrivning från sjukhus i ett tillstånd av CPC 3 eller 4. Utredarna planerar en studie med 400 försökspersoner i varje grupp, ett ackumuleringsintervall på 48 månader och ytterligare uppföljning efter ackumuleringsintervallet av 3 månader. Tidigare data indikerar att dödligheten under sex månader är 33 % totalt. Om man antar en mortalitet på 28 % i den överlägsna gruppen jämfört med 38 % i de underlägsna grupperna kommer utredarna att behöva inkludera totalt 732 patienter eller totalt 846 patienter för att uppnå en styrka på 0,8 respektive 0,9. Typ I-felsannolikheten förknippad med detta test av nollhypotesen att de experimentella och kontrollöverlevnadskurvorna är lika är 0,05.

Förlust av slutlig mätning förväntas men från erfarenheten från tidigare försök är antalet saknade uppföljningsbedömningar litet (