Obiettivi di pressione sanguigna e ossigenazione dopo OHCA (BOX)

Nei pazienti in coma rianimati da arresto cardiaco fuori dall'ospedale (OHCA), le lesioni neurologiche rimangono la principale causa di morte. La mortalità intraospedaliera è riportata al 30-50% e la mortalità totale, sebbene sia migliorata sostanzialmente nell'ultimo decennio, rimane significativa, nella maggior parte dei paesi fino al 90%. Nel paziente post-arresto cardiaco deve essere mantenuta una pressione arteriosa adeguata per ottimizzare il recupero neurologico ed evitare ulteriori lesioni cerebrali. Gli obiettivi di pressione arteriosa nelle linee guida post-rianimazione si basano su prove cliniche limitate. Inoltre, i dati di registro e clinici suggeriscono una relazione a forma di U tra i risultati e i livelli di supplementazione di ossigeno. Non sono stati eseguiti studi clinici in cieco, randomizzati, rivolti a obiettivi specifici di pressione sanguigna o ossigenazione durante le cure post-rianimazione.

L'attuale studio affronta le strategie per la neuroprotezione utilizzando un disegno 2 per 2 di due diversi livelli di pressione sanguigna target e due diversi livelli di ossigenazione.

Intervento:

• 'MAP normale basso' (circa 63 mmHg) vs. 'MAP normale alto' (circa 77 mmHg) (intervento in doppio cieco) e
• Ossigenazione normale bassa (9-10 kPa) rispetto a ossigenazione normale alta (13-14) kPa (etichetta aperta).
• Come studio subordinato, i pazienti saranno randomizzati 1:1 al controllo attivo della febbre con un dispositivo di controllo della temperatura a feedback automatico per 72 ore o fino a 36 ore dopo il ritorno della circolazione spontanea.

Disegno: studio clinico collaborativo nazionale randomizzato che ha randomizzato 800 pazienti con arresto cardiaco extraospedaliero in coma sottoposti a gestione mirata della temperatura (TTM) agli interventi specificati.

I ricercatori hanno pianificato i seguenti sotto-studi:

Sottostudio 1: sviluppo e validazione di un metodo per l'allocazione in doppio cieco a diversi target pressori.

Ipotesi: è possibile sviluppare un metodo per l'assegnazione in doppio cieco dei pazienti a diversi obiettivi di pressione sanguigna negli studi clinici.

Sottostudio 2: Valutazione dei diversi obiettivi di pressione sanguigna e relazione con la funzione renale durante TTM.

Ipotesi: diversi obiettivi di pressione sanguigna influenzeranno i biomarcatori della funzione renale dopo l'arresto cardiaco.

Sottostudio 3: indagare il profilo emodinamico in relazione a diversi obiettivi di pressione sanguigna dopo l'arresto cardiaco.

Ipotesi: la pressione sanguigna e le dosi di vasopressori sono correlate a parametri emodinamici, come l'indice di resistenza vascolare sistemica e l'indice cardiaco.

Sottostudio 4: Indagare il profilo emodinamico in relazione a diversi obiettivi di ossigenazione dopo l'arresto cardiaco.

Ipotesi: obiettivi di ossigenazione inferiori sono correlati a una maggiore resistenza vascolare polmonare.

Sottostudio 5: Il valore prognostico della valutazione automatizzata basata su video della dilatazione pupillare e della reazione alla luce. Derivazione e convalida del limite rilevante per l'introduzione della pupillometria come parte della prognosi

ANALISI INTERIM Ci sarà un DSMC indipendente che organizzerà uno statistico indipendente per condurre principalmente un'analisi intermedia in cieco in punti temporali di sua scelta. Il DSMC potrà richiedere lo smascheramento dei dati coordinato dall'agenzia di gestione dei dati. È prevista un'analisi ad interim dopo l'inclusione di 200 e 400 pazienti.

Per l'intervento BP, è prevista un'analisi ad interim in cieco del bisogno di vasorepressori e della pressione arteriosa registrata dopo 50 pazienti, per monitorare in cieco l'assegnazione del trattamento e per raggiungere una separazione della pressione arteriosa clinicamente rilevante tra i gruppi. Le esigenze di vasopressori in termini di necessità di vasopressori in un modello di componente di varianza dovrebbero differire. I nuovi siti saranno monitorati per questi fattori dopo l'inclusione di 50 pazienti.

CRITERI DI INTERRUZIONE ANTICIPATA Dopo un'analisi ad interim, il DSMC può suggerire al comitato direttivo di interrompere anticipatamente lo studio. Non verranno proposti criteri specifici per guidare il DSMB.

PROCEDURA DI RESPONSABILITÀ PER DATI/POPOLAZIONE MANCANTI PER L'ANALISI Ai siti di sperimentazione verrà chiesto di completare tutti i CRF e altri moduli se vengono trovati dati mancanti nel database elettronico. I dati mancanti saranno riportati nelle pubblicazioni. Più del 5% di dati mancanti comporterà un'imputazione multipla con la creazione di 5-10 set di dati imputati da analizzare separatamente e aggregati in una stima dell'effetto dell'intervento sugli esiti primari e secondari. Le analisi saranno eseguite secondo l'intenzione modificata di trattare il principio con i pazienti persi al follow-up inclusi nel denominatore.

ANALISI DEI SOTTOGRUPPI E VARIABILI DI DISEGNO I sottogruppi saranno analizzati secondo variabili di disegno predefinite: età superiore o inferiore alla mediana, ritmo defibrillabile, sesso, presenza di shock al momento del ricovero, IMA diagnosticato e tempo dall'arresto al ROSC. La differenza nelle stime dell'effetto dell'intervento in base al sottogruppo sarà dichiarata esclusivamente sulla base di un test di interazione statisticamente significativo.

ACCESSO DIRETTO AI DATI DELLA FONTE/DOCUMENTAZIONE Il ricercatore principale e gli investigatori del sito consentiranno il monitoraggio, gli audit, la revisione dei comitati etici e delle autorità di regolamentazione l'accesso diretto ai dati e alla documentazione della fonte, all'oscuro dell'allocazione del trattamento.

TRATTAMENTO DEI DATI E CONSERVAZIONE DEI REGISTRI I dati dei singoli pazienti saranno trattati come normali registri delle cartelle cliniche e saranno conservati secondo la legislazione (ad es. agenzie per la protezione dei dati) dei paesi di ciascun sistema sanitario. Il database dello studio sarà conservato per 15 anni e reso anonimo se richiesto dalle autorità competenti.

La legislazione danese relativa al rispetto dell'integrità fisica e mentale e dei diritti dei pazienti sarà rispettata. L'approvazione per l'archiviazione dei dati rilevanti per la sperimentazione, comprese le informazioni potenzialmente sensibili, è stata approvata dalle autorità competenti.

CONTROLLO DI QUALITÀ E GARANZIA DI QUALITÀ Un piano di monitoraggio sarà pubblicato prima dell'inizio della sperimentazione. Il monitoraggio includerà: inclusione e assenza di criteri di esclusione, consenso ottenuto in tutti i pazienti.

A tutti i siti di sperimentazione verranno fornite informazioni sufficienti per partecipare alla sperimentazione. L'investigatore del sito sarà responsabile dell'inserimento di tutti i dati rilevanti nelle CRF elettroniche. I CRF saranno costruiti in modo da garantire la qualità dei dati con valori e intervalli predefiniti su tutte le voci di dati.

METODI STATISTICI L'esito primario combinato sarà riportato come rischio proporzionale di sperimentare uno dei due endpoint (morte o stato neurologico scadente alla dimissione dall'ospedale), differenze testate con un log rank test. Altre proporzioni dovrebbero essere distribuite normalmente; pertanto viene applicato un test t. Le analisi di sopravvivenza vengono eseguite utilizzando modelli di rischio proporzionale, la sopravvivenza è aggiustata per il sito.

Inoltre, l'analisi pre-specificata dell'interazione per le variabili di progettazione: sesso, età (mediana), tempo al ROSC (mediana), ritmo defibrillabile, STEMI, ipertensione preesistente, broncopneumopatia cronica ostruttiva preesistente.

SIGNIFICAZIONE A tutti gli endpoint verrà applicato un livello di significatività bilaterale di 0,05. Non viene effettuato alcun aggiustamento per il disegno fattoriale, poiché non è prevista alcuna interazione.

STIMA DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE La stima della dimensione del campione si basa sull'allocazione del target BP in cieco e sul presupposto che non esista alcuna interazione tra i due interventi.

L'esito primario combinato è il tempo alla morte o alla dimissione dall'ospedale in uno stato di CPC 3 o 4. I ricercatori stanno pianificando uno studio con 400 soggetti in ciascun gruppo, un intervallo di acquisizione di 48 mesi e un follow-up aggiuntivo dopo l'intervallo di acquisizione di 3 mesi. I dati precedenti indicano che la mortalità a 6 mesi è complessivamente del 33%. Supponendo una mortalità del 28% nel gruppo superiore rispetto al 38% nei gruppi inferiori, i ricercatori dovranno includere 732 pazienti in totale o 846 pazienti in totale per ottenere rispettivamente una potenza di 0,8 e 0,9. La probabilità di errore di tipo I associata a questo test dell'ipotesi nulla che le curve di sopravvivenza sperimentale e di controllo siano uguali è 0,05.

Si prevede la perdita della misurazione finale, ma dall'esperienza della sperimentazione precedente il numero di valutazioni di follow-up mancanti è ridotto (