Mål for blodtrykk og oksygenering etter OHCA (BOX)

Hos komatøse pasienter gjenopplivet fra hjertestans utenfor sykehus (OHCA), er nevrologiske skader fortsatt den viktigste dødsårsaken. Dødeligheten på sykehus er rapportert til 30-50 %, og den totale dødeligheten, selv om den har forbedret seg betydelig i løpet av det siste tiåret, er fortsatt betydelig, i de fleste land på opptil 90 %. Et tilstrekkelig blodtrykk må opprettholdes hos pasienten etter hjertestans for å optimalisere nevrologisk utvinning og unngå ytterligere hjerneskade. Blodtrykksmål i retningslinjer etter gjenopplivning er basert på begrenset klinisk bevis. Videre antyder register og kliniske data et u-formet forhold mellom utfall og nivåer av oksygentilskudd. Blindede, randomiserte, kliniske studier som tar for seg spesifikke blodtrykk- eller oksygeneringsmål under post-gjenoppliving, har ikke blitt utført.

Den nåværende studien tar for seg strategier for nevrobeskyttelse ved å bruke en 2-til-2-design av to forskjellige målblodtrykksnivåer og to forskjellige oksygeneringsnivåer.

Innblanding:

• 'Lav-normal MAP' (omtrent 63 mmHg) vs. 'høy-normal MAP' (ca. 77 mmHg) (dobbelblind intervensjon) og
• Lav-normal oksygenering (9-10 kPa) vs. høy-normal oksygenering (13-14) kPa (åpen etikett).
• Som en underordnet studie vil pasientene randomiseres 1:1 til aktiv feberkontroll med en automatisert temperaturkontrollenhet i 72 timer eller til 36 timer etter tilbakevending av spontan sirkulasjon.

Design: Nasjonalt samarbeidende, randomisert klinisk studie som randomiserer 800 komatøse hjertestanspasienter utenfor sykehus som gjennomgår målrettet temperaturstyring (TTM) til de spesifiserte intervensjonene.

Etterforskerne har planlagt følgende delstudier:

Delstudie 1: Utvikling og validering av en metode for dobbeltblind allokering til ulike blodtrykksmål.

Hypotese: Det er mulig å utvikle en metode for dobbeltblindet allokering av pasienter til ulike blodtrykksmål i kliniske studier.

Delstudie 2: Vurdering av ulike blodtrykksmål og forhold til nyrefunksjon under TTM.

Hypotese: Ulike blodtrykksmål vil påvirke biomarker for nyrefunksjon etter hjertestans.

Delstudie 3: Å undersøke den hemodynamiske profilen i forhold til ulike blodtrykksmål etter hjertestans.

Hypotese: Blodtrykk og vassopressor-doser er relatert til hemodynamiske parametere, som systemisk vaskulær resistensindeks og hjerteindeks.

Delstudie 4: Å undersøke den hemodynamiske profilen i forhold til ulike oksygeneringsmål etter hjertestans.

Hypotese: Lavere oksygeneringsmål er relatert til høyere pulmonal vaskulær motstand.

Delstudie 5: Den prognostiske verdien av automatisert videobasert vurdering av pupilledilatasjon og reaksjon på lys. Utledning og validering av relevant cut-off for innføring av pupillomtry som en del av prognosen

MIDLERTIDSSANALYSE Det vil være en uavhengig DSMC som arrangerer en uavhengig statistiker til å utføre primært en blindet interimsanalyse på tidspunkter de selv velger. DSMC vil kunne be om avblinding av data koordinert av databehandlingsbyrået. Det planlegges en interimanalyse etter inkludering av 200 og 400 pasienter.

For BP-intervensjonen planlegges en blindet interimsanalyse av vasorepressorbehov og registrert blodtrykk etter 50 pasienter, for å overvåke blinding av behandlingstildeling og at det oppnås en klinisk relevant blodtrykksseparasjon mellom gruppene. Vasopressorbehov i form av vasopressorbehov i en varianskomponentmodell forventes å variere. Nye steder vil bli overvåket for disse faktorene etter inkludering av 50 pasienter.

KRITERIER FOR TIDLIG STOPP Etter en foreløpig analyse kan DSMC foreslå for styringskomiteen at rettssaken bør stanses tidlig. Ingen spesifikke kriterier for å veilede DSMB vil bli fremmet.

PROSEDYRE FOR ANSVAR FOR MANGLER DATA/POPULATION FOR ANALYSE Prøvesider vil bli bedt om å fylle ut alle CRF-er og andre skjemaer hvis manglende data blir funnet i den elektroniske databasen. Manglende data vil bli rapportert i publikasjonene. Mer enn 5 % manglende data vil resultere i multippel imputering med opprettelse av 5-10 imputerte datasett som skal analyseres separat og aggregeres til ett estimat av intervensjonseffekt på primære og sekundære utfall. Analyser vil bli utført i henhold til det modifiserte intention to treat-prinsippet med pasienter tapt for oppfølging inkludert i nevneren.

UNDERGRUPPEANALYSE OG DESIGNVARIABLER Undergrupper vil bli analysert i henhold til forhåndsdefinerte designvariabler: over eller under median alder, sjokkbar rytme, kjønn, tilstedeværelse av sjokk ved innleggelse, diagnostisert AMI og tid fra arrestasjon til ROSC. Forskjeller i intervensjonseffektestimater i henhold til undergruppe vil bli erklært utelukkende basert på en statistisk signifikant test av interaksjon.

DIREKTE TILGANG TIL KILDEDATA/DOKUMENTASJON Hovedetterforskeren og stedets etterforskere vil tillate overvåking, revisjoner, gjennomgang av etiske komiteer og regulatoriske myndigheter direkte tilgang til kildedata og dokumentasjon, blindt for behandlingstildeling.

DATAHÅNDTERING OG REGISTRERING Individuelle pasientdata vil bli behandlet som ordinære kartjournaler og vil bli oppbevart i henhold til lovgivningen (f. databeskyttelsesbyråer) i landene i hvert helsesystem. Studiedatabasen vil bli lagret i 15 år og anonymisert dersom relevante myndigheter ber om det.

Dansk lovgivning angående respekt for pasienters fysiske og mentale integritet og rettigheter vil bli respektert. Godkjenning for lagring av data som er relevante for forsøket, inkludert potensielt sensitiv informasjon er godkjent av relevante myndigheter.

KVALITETSKONTROLL OG KVALITETSSIKRING En overvåkingsplan vil bli publisert før prøvestart. Overvåkingen vil omfatte: inkludering og fravær av eksklusjonskriterier, samtykke innhentet hos alle pasienter.

Alle prøvesider vil få tilstrekkelig informasjon til å delta i prøven. Stedsetterforskeren vil være ansvarlig for at alle relevante data legges inn i de elektroniske CRF-ene. CRF-ene vil bli konstruert for å sikre datakvalitet med forhåndsdefinerte verdier og områder på alle dataoppføringer.

STATISTISKE METODER Det kombinerte primære utfallet vil bli rapportert som proporsjonal fare ved å oppleve ett av to endepunkter (død eller dårlig nevrologisk status ved utskrivning fra sykehus), forskjeller testet med en log rank test. Andre proporsjoner forventes å være normalfordelt; derfor brukes en t-test. Overlevelsesanalyser utføres ved bruk av proporsjonale faremodeller, overlevelse justeres for sted.

Videre forhåndsspesifisert analyse av interaksjon for designvariabler: kjønn, alder (median), tid til ROSC (median), sjokkbar rytme, STEMI, forhåndseksisterende hypertensjon, eksisterende kronisk obstruktiv lungesykdom.

SIGNIFIKANS Et tosidig signifikansnivå på 0,05 vil bli brukt på alle endepunkter. Det foretas ingen justering for faktordesignet, da det ikke forventes noen interaksjon.

ESTIMERING AV PRØVESTØRRELSE Prøvestørrelseestimering er basert på blindet BP-målallokering og på antakelsen om at det ikke eksisterer noen interaksjon mellom de to intervensjonene.

Det kombinerte primære utfallet er tid til død eller utskrivning fra sykehus i en tilstand på CPC 3 eller 4. Etterforskerne planlegger en studie med 400 forsøkspersoner i hver gruppe, et påløpsintervall på 48 måneder, og ytterligere oppfølging etter akkumuleringsintervallet på 3 måneder. Tidligere data indikerer at 6 måneders dødelighet er 33 % totalt. Forutsatt en dødelighet på 28 % i den overordnede gruppen sammenlignet med 38 % i de underordnede gruppene, må etterforskerne inkludere 732 pasienter totalt eller 846 pasienter totalt for å oppnå en styrke på henholdsvis 0,8 og 0,9. Type I feilsannsynligheten knyttet til denne testen av nullhypotesen om at de eksperimentelle overlevelseskurvene og kontrolloverlevelseskurvene er like er 0,05.

Tap av sluttmåling forventes, men fra erfaring fra tidligere forsøk er antallet manglende oppfølgingsvurderinger lite (