Blutdruck- und Sauerstoffversorgungsziele nach OHCA (BOX)

Bei komatösen Patienten, die nach einem Herzstillstand außerhalb des Krankenhauses (OHCA) wiederbelebt wurden, bleiben neurologische Verletzungen die häufigste Todesursache. Die Krankenhaussterblichkeit wird mit 30-50 % angegeben, und die Gesamtsterblichkeit bleibt trotz erheblicher Verbesserung in den letzten zehn Jahren signifikant und liegt in den meisten Ländern bei bis zu 90 %. Beim Patienten nach Herzstillstand muss ein angemessener Blutdruck aufrechterhalten werden, um die neurologische Erholung zu optimieren und weitere Hirnschädigungen zu vermeiden. Die Blutdruckziele in den Richtlinien nach der Reanimation basieren auf begrenzter klinischer Evidenz. Darüber hinaus deuten Register- und klinische Daten auf eine u-förmige Beziehung zwischen dem Ergebnis und dem Niveau der Sauerstoffsupplementierung hin. Es wurden keine verblindeten, randomisierten klinischen Studien durchgeführt, die sich mit spezifischen Blutdruck- oder Oxygenierungszielen während der Nachsorge nach der Reanimation befassen.

Die aktuelle Studie befasst sich mit Strategien zur Neuroprotektion unter Verwendung eines 2-mal-2-Designs mit zwei verschiedenen Zielblutdruckwerten und zwei verschiedenen Sauerstoffniveaus.

Intervention:

• „Niedrig-normaler MAP“ (ca. 63 mmHg) vs. „hoch-normaler MAP“ (ca. 77 mmHg) (doppelblinde Intervention) und
• Niedrignormale Oxygenierung (9–10 kPa) vs. hochnormale Oxygenierung (13–14) kPa (offenes Etikett).
• Als untergeordnete Studie werden die Patienten 1:1 für eine aktive Fieberkontrolle mit einem automatisierten Feedback-Temperaturkontrollgerät für 72 Stunden oder für 36 Stunden nach Rückkehr des Spontankreislaufs randomisiert.

Design: Nationale kollaborative, randomisierte klinische Studie, in der 800 komatöse Patienten mit Herzstillstand außerhalb des Krankenhauses, die sich einem gezielten Temperaturmanagement (TTM) unterziehen, zu den angegebenen Interventionen randomisiert werden.

Die Prüfärzte haben folgende Teilstudien geplant:

Teilstudie 1: Entwicklung und Validierung eines Verfahrens zur doppelblinden Zuordnung zu verschiedenen Blutdruckzielen.

Hypothese: Es ist möglich, eine Methode zur doppelblinden Zuordnung von Patienten zu verschiedenen Blutdruckzielen in klinischen Studien zu entwickeln.

Teilstudie 2: Bewertung verschiedener Blutdruckziele und Beziehung zur Nierenfunktion während TTM.

Hypothese: Unterschiedliche Blutdruckziele beeinflussen Biomarker der Nierenfunktion nach Herzstillstand.

Teilstudie 3: Untersuchung des hämodynamischen Profils in Bezug auf verschiedene Blutdruckziele nach Herzstillstand.

Hypothese: Blutdruck und Vassopressorendosen hängen mit hämodynamischen Parametern wie dem systemischen vaskulären Widerstandsindex und dem Herzindex zusammen.

Teilstudie 4: Untersuchung des hämodynamischen Profils in Bezug auf verschiedene Oxygenierungsziele nach Herzstillstand.

Hypothese: Niedrigere Oxygenierungsziele hängen mit einem höheren pulmonalen Gefäßwiderstand zusammen.

Teilstudie 5: Der prognostische Wert der automatisierten videobasierten Beurteilung der Pupillenerweiterung und Lichtreaktion. Ableitung und Validierung relevanter Cut-Offs zur Einführung der Pupillometrie im Rahmen der Prognose

ZWISCHENANALYSE Es wird ein unabhängiges DSMC geben, das einen unabhängigen Statistiker damit beauftragt, primär eine verblindete Zwischenanalyse zu Zeitpunkten seiner Wahl durchzuführen. Das DSMC kann die Entblindung von Daten anfordern, die von der Datenverwaltungsbehörde koordiniert werden. Eine Zwischenanalyse ist nach Einschluss von 200 und 400 Patienten geplant.

Für die BP-Intervention ist eine verblindete Interimsanalyse des Bedarfs an Vasorepressoren und der aufgezeichneten Blutdruckwerte nach 50 Patienten geplant, um die Verblindung der Behandlungszuweisung zu überwachen und sicherzustellen, dass eine klinisch relevante Blutdrucktrennung zwischen den Gruppen erreicht wird. Es wird erwartet, dass sich der Bedarf an Vasopressoren in Bezug auf den Bedarf an Vasopressoren in einem Varianzkomponentenmodell unterscheidet. Nach Aufnahme von 50 Patienten werden neue Standorte auf diese Faktoren hin überwacht.

KRITERIEN FÜR FRÜHES ABBRECHEN Nach einer Zwischenanalyse kann das DSMC dem Lenkungsausschuss vorschlagen, dass die Studie vorzeitig beendet werden sollte. Es werden keine spezifischen Kriterien zur Führung des DSMB vorgeschlagen.

VERFAHREN ZUR VERANTWORTLICHKEIT FÜR FEHLENDE DATEN/POPULATION ZUR ANALYSE Studienzentren werden gebeten, alle CRFs und andere Formulare auszufüllen, wenn fehlende Daten in der elektronischen Datenbank gefunden werden. Fehlende Daten werden in den Publikationen ausgewiesen. Mehr als 5 % fehlende Daten führen zu einer mehrfachen Imputation mit der Erstellung von 5-10 imputierten Datensätzen, die separat analysiert und zu einer Schätzung der Interventionswirkung auf die primären und sekundären Ergebnisse aggregiert werden. Die Analysen werden nach dem modifizierten Intention-to-treat-Prinzip durchgeführt, wobei Patienten, die für die Nachverfolgung verloren gegangen sind, im Nenner enthalten sind.

UNTERGRUPPENANALYSE UND DESIGNVARIABLEN Untergruppen werden gemäß vordefinierter Designvariablen analysiert: über- oder unterdurchschnittliches Alter, schockbarer Rhythmus, Geschlecht, Vorhandensein eines Schocks bei der Aufnahme, diagnostizierter AMI und Zeit von der Verhaftung bis zur ROSC. Unterschiede in den Schätzungen des Interventionseffekts nach Subgruppen werden ausschließlich auf der Grundlage eines statistisch signifikanten Interaktionstests deklariert.

DIREKTER ZUGANG ZU QUELLDATEN/DOKUMENTATION Der Hauptprüfer und die Prüfer vor Ort gestatten Überwachung, Audits, Überprüfung von Ethikausschüssen und Aufsichtsbehörden direkten Zugriff auf Quelldaten und Dokumentation, ohne Rücksicht auf die Behandlungszuweisung.

DATENVERARBEITUNG UND AUFZEICHNUNGSAUFBEWAHRUNG Individuelle Patientendaten werden wie gewöhnliche Patientenakten behandelt und gemäß den gesetzlichen Bestimmungen aufbewahrt (z. Datenschutzbehörden) der Länder des jeweiligen Gesundheitssystems. Die Studiendatenbank wird für 15 Jahre gespeichert und auf Verlangen der zuständigen Behörden anonymisiert.

Die dänische Gesetzgebung zur Achtung der körperlichen und geistigen Integrität und der Rechte von Patienten wird respektiert. Die Genehmigung zur Speicherung von Daten, die für die Studie relevant sind, einschließlich potenziell sensibler Informationen, wurde von den zuständigen Behörden genehmigt.

QUALITÄTSKONTROLLE UND QUALITÄTSSICHERUNG Vor Studienbeginn wird ein Überwachungsplan veröffentlicht. Die Überwachung umfasst: Einschluss und Fehlen von Ausschlusskriterien, Einholung der Einwilligung aller Patienten.

Alle Studienzentren werden mit ausreichenden Informationen versorgt, um an der Studie teilnehmen zu können. Der Site Investigator ist dafür verantwortlich, dass alle relevanten Daten in die elektronischen CRFs eingegeben werden. Die CRFs werden erstellt, um die Datenqualität mit vordefinierten Werten und Bereichen für alle Dateneingaben zu gewährleisten.

STATISTISCHE METHODEN Das kombinierte primäre Ergebnis wird als proportionales Risiko für das Auftreten eines von zwei Endpunkten (Tod oder schlechter neurologischer Zustand bei Entlassung aus dem Krankenhaus) angegeben, Unterschiede werden mit einem Log-Rank-Test getestet. Andere Anteile sind voraussichtlich normalverteilt; daher wird ein t-Test angewendet. Überlebensanalysen werden unter Verwendung von Proportional-Hazard-Modellen durchgeführt, das Überleben wird für den Standort adjustiert.

Darüber hinaus vordefinierte Interaktionsanalyse für Designvariablen: Geschlecht, Alter (Median), Zeit bis ROSC (Median), defibrillierbarer Rhythmus, STEMI, vorbestehender Bluthochdruck, vorbestehende chronisch-obstruktive Lungenerkrankung.

SIGNIFIKANZ Ein zweiseitiges Signifikanzniveau von 0,05 wird auf alle Endpunkte angewendet. Es wird keine Anpassung für das faktorielle Design vorgenommen, da keine Wechselwirkung erwartet wird.

SCHÄTZUNG DER PROBENGRÖSSE Die Schätzung der Stichprobengröße basiert auf einer verblindeten BP-Zielzuweisung und auf der Annahme, dass keine Wechselwirkung zwischen den beiden Interventionen besteht.

Der kombinierte primäre Endpunkt ist die Zeit bis zum Tod oder Krankenhausentlassung in einem Zustand von CPC 3 oder 4. Die Forscher planen eine Studie mit 400 Probanden in jeder Gruppe, einem Ansammlungsintervall von 48 Monaten und einer zusätzlichen Nachbeobachtung nach dem Ansammlungsintervall von 3 Monate. Frühere Daten zeigen, dass die 6-Monats-Sterblichkeit insgesamt 33 % beträgt. Unter der Annahme einer Sterblichkeit von 28 % in der oberen Gruppe im Vergleich zu 38 % in den unteren Gruppen müssen die Prüfärzte insgesamt 732 Patienten oder insgesamt 846 Patienten einschließen, um eine Power von 0,8 bzw. 0,9 zu erreichen. Die Wahrscheinlichkeit eines Fehlers 1. Art, die mit diesem Test der Nullhypothese verbunden ist, dass die experimentelle und die Kontroll-Überlebenskurve gleich sind, beträgt 0,05.

Ein Verlust der endgültigen Messung ist zu erwarten, aber aufgrund der Erfahrung aus früheren Studien ist die Anzahl fehlender Folgebewertungen gering (