Objetivos de presión arterial y oxigenación después de OHCA (BOX)

En pacientes comatosos resucitados de un paro cardíaco fuera del hospital (OHCA), las lesiones neurológicas siguen siendo la principal causa de muerte. Se informa que la mortalidad hospitalaria es del 30-50%, y la mortalidad total, aunque mejoró sustancialmente durante la última década, sigue siendo significativa, en la mayoría de los países hasta el 90%. Se debe mantener una presión arterial adecuada en el paciente post-paro cardíaco para optimizar la recuperación neurológica y evitar una mayor lesión cerebral. Los objetivos de presión arterial en las pautas posteriores a la reanimación se basan en pruebas clínicas limitadas. Además, los datos clínicos y de registro sugieren una relación en forma de U entre los resultados y los niveles de oxígeno suplementario. No se han realizado ensayos clínicos ciegos, aleatorizados que aborden objetivos específicos de presión arterial u oxigenación durante la atención posterior a la reanimación.

El ensayo actual aborda estrategias para la neuroprotección utilizando un diseño de 2 por 2 de dos niveles de presión arterial objetivo diferentes y dos niveles de oxigenación diferentes.

Intervención:

• "PAM normal bajo" (aproximadamente 63 mmHg) frente a "PAM normal alto" (aproximadamente 77 mmHg) (intervención doble ciego) y
• Oxigenación normal baja (9-10 kPa) frente a oxigenación normal alta (13-14) kPa (etiqueta abierta).
• Como estudio subordinado, los pacientes serán aleatorizados 1:1 para el control activo de la fiebre con un dispositivo de control de temperatura con retroalimentación automática durante 72 horas o 36 horas después del retorno de la circulación espontánea.

Diseño: ensayo clínico aleatorizado colaborativo nacional que aleatorizó a 800 pacientes comatosos extrahospitalarios con paro cardíaco sometidos a control de temperatura específico (TTM) a las intervenciones especificadas.

Los investigadores han planificado los siguientes subestudios:

Sub-estudio 1: Desarrollo y validación de un método para la asignación doble ciego a diferentes objetivos de presión arterial.

Hipótesis: es posible desarrollar un método para la asignación doble ciego de pacientes a diferentes objetivos de presión arterial en ensayos clínicos.

Subestudio 2: Evaluación de diferentes objetivos de presión arterial y relación con la función renal durante la TTM.

Hipótesis: diferentes objetivos de presión arterial afectarán los biomarcadores de la función renal después de un paro cardíaco.

Subestudio 3: investigar el perfil hemodinámico en relación con diferentes objetivos de presión arterial después de un paro cardíaco.

Hipótesis: La presión arterial y las dosis de vasopresor están relacionadas con parámetros hemodinámicos, como el índice de resistencia vascular sistémica y el índice cardíaco.

Subestudio 4: investigar el perfil hemodinámico en relación con diferentes objetivos de oxigenación después de un paro cardíaco.

Hipótesis: Los objetivos de oxigenación más bajos están relacionados con una mayor resistencia vascular pulmonar.

Sub-estudio 5: El valor pronóstico de la evaluación automatizada basada en video de la dilatación pupilar y la reacción a la luz. Derivación y validación de puntos de corte relevantes para la introducción de la pupilología como parte del pronóstico

ANÁLISIS PROVISIONAL Habrá un DSMC independiente que contratará a un estadístico independiente para realizar principalmente un análisis interino ciego en los puntos de tiempo de su elección. El DSMC podrá solicitar el desenmascaramiento de datos coordinado por la agencia de gestión de datos. Se planea un análisis intermedio después de la inclusión de 200 y 400 pacientes.

Para la intervención de BP, se planea un análisis intermedio ciego de la necesidad de vasorrepresores y las presiones arteriales registradas después de 50 pacientes, para monitorear el cegamiento de la asignación del tratamiento y que se logre una separación de presión arterial clínicamente relevante entre los grupos. Se espera que las necesidades de vasopresores en términos de necesidad de vasopresores en un modelo de componente de varianza difieran. Los nuevos sitios serán monitoreados para estos factores después de la inclusión de 50 pacientes.

CRITERIOS DE DETENCIÓN ANTICIPADA Después de un análisis intermedio, el DSMC puede sugerir al comité directivo que el ensayo se detenga antes de tiempo. No se propondrá ningún criterio específico para guiar al DSMB.

PROCEDIMIENTO DE RESPONSABILIDAD PARA DATOS FALTANTES/POBLACIÓN PARA EL ANÁLISIS Se les pedirá a los sitios de ensayo que completen todos los CRF y otros formularios si se encuentran datos faltantes en la base de datos electrónica. Los datos faltantes se informarán en las publicaciones. Más del 5 % de datos faltantes dará lugar a una imputación múltiple con la creación de 5 a 10 conjuntos de datos imputados que se analizarán por separado y se agregarán en una sola estimación del efecto de la intervención en los resultados primarios y secundarios. Los análisis se realizarán de acuerdo con el principio de intención de tratar modificado con pacientes perdidos durante el seguimiento incluidos en el denominador.

ANÁLISIS DE SUBGRUPOS Y VARIABLES DE DISEÑO Los subgrupos se analizarán de acuerdo con variables de diseño predefinidas: por encima o por debajo de la mediana de edad, ritmo desfibrilable, sexo, presencia de shock al ingreso, IAM diagnosticado y tiempo desde el paro hasta RCE. La diferencia en las estimaciones del efecto de la intervención según el subgrupo se declarará exclusivamente con base en una prueba de interacción estadísticamente significativa.

ACCESO DIRECTO A LA FUENTE DE DATOS/DOCUMENTACIÓN El investigador principal y los investigadores del sitio permitirán el monitoreo, las auditorías, la revisión de los comités de ética y las autoridades reguladoras, el acceso directo a la fuente de datos y documentación, ciegos a la asignación del tratamiento.

MANEJO DE DATOS Y MANTENIMIENTO DE REGISTROS Los datos de pacientes individuales se manejarán como registros ordinarios y se mantendrán de acuerdo con la legislación (p. agencias de protección de datos) de los países de cada sistema sanitario. La base de datos del estudio se almacenará durante 15 años y se anonimizará si así lo solicitan las autoridades pertinentes.

Se respetará la legislación danesa sobre el respeto de la integridad y los derechos físicos y mentales de los pacientes. Las autoridades competentes aprobaron la aprobación para almacenar datos relevantes para el ensayo, incluida información potencialmente confidencial.

CONTROL DE CALIDAD Y GARANTÍA DE CALIDAD Se publicará un plan de seguimiento antes del inicio del ensayo. El seguimiento incluirá: inclusión y ausencia de criterios de exclusión, consentimiento obtenido en todos los pacientes.

Todos los sitios de ensayo recibirán información suficiente para participar en el ensayo. El investigador del sitio será responsable de que todos los datos relevantes se ingresen en los CRF electrónicos. Los CRF se construirán para asegurar la calidad de los datos con valores y rangos predefinidos en todas las entradas de datos.

MÉTODOS ESTADÍSTICOS El resultado primario combinado se informará como riesgo proporcional de experimentar uno de los dos puntos finales (muerte o estado neurológico deficiente al alta hospitalaria), las diferencias se probaron con una prueba de rango logarítmico. Se espera que otras proporciones se distribuyan normalmente; por lo tanto, se aplica una prueba t. Los análisis de supervivencia se realizan utilizando modelos de riesgo proporcional, la supervivencia se ajusta para el sitio.

Además, análisis preespecificado de interacción para variables de diseño: sexo, edad (mediana), tiempo hasta RCE (mediana), ritmo desfibrilable, IAMCEST, hipertensión preexistente, enfermedad pulmonar obstructiva crónica preexistente.

SIGNIFICANCIA Se aplicará un nivel de significación bilateral de 0,05 a todos los criterios de valoración. No se realiza ningún ajuste para el diseño factorial, ya que no se espera interacción.

ESTIMACIÓN DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA La estimación del tamaño de la muestra se basa en la asignación ciega de objetivos de BP y en el supuesto de que no existe interacción entre las dos intervenciones.

El resultado primario combinado es el tiempo hasta la muerte o el alta hospitalaria en un estado de CPC 3 o 4. Los investigadores planean un estudio con 400 sujetos en cada grupo, un intervalo de acumulación de 48 meses y un seguimiento adicional después del intervalo de acumulación de 3 meses. Los datos previos indican que la mortalidad a los 6 meses es del 33 % en general. Suponiendo una mortalidad del 28 % en el grupo superior en comparación con el 38 % en los grupos inferiores, los investigadores deberán incluir 732 pacientes en total o 846 pacientes en total para lograr una potencia de 0,8 y 0,9 respectivamente. La probabilidad de error Tipo I asociada con esta prueba de la hipótesis nula de que las curvas de supervivencia experimental y de control son iguales es 0,05.

Se espera la pérdida de la medición final, pero a partir de la experiencia del ensayo anterior, el número de evaluaciones de seguimiento que faltan es pequeño (