Fizjologiczne badanie aktywności ludzkiego CYP3A (PiSA) (PiSA)

Dystrybucja leku zależy od wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji (ADME). Kwantyfikacja zdolności ADME pacjenta może pomóc w zindywidualizowaniu docelowej ekspozycji poprzez wybór odpowiedniej dawki wymaganej dla tej osoby. Duża grupa leków eliminowanych przez członków podrodziny izoenzymów CYP3A stanowi około 50% wszystkich leków znajdujących się na rynku. Jednoczesne stosowanie leków może 400-krotnie modulować aktywność CYP3A albo poprzez indukcję ekspresji izozymu, albo poprzez hamowanie ekspresji enzymu. W związku z tym, ze względu na zmienność aktywności CYP3A, wymagania dotyczące dawki substratów CYP3A różnią się znacznie u poszczególnych pacjentów, a nawet mogą zmieniać się szybko u danego pacjenta. Istnieje kliniczne zainteresowanie wykorzystaniem aktywności CYP3A jako biomarkera do przewidywania optymalnego dawkowania leków CYP3A, poprawy skuteczności terapeutycznej i minimalizowania działań niepożądanych leków.

Oznaczenie aktywności CYP3A jest zwykle wykonywane przy doustnych dawkach midazolamu 2-7,5 mg (fenotypowanie). Ponieważ dawki terapeutyczne mają działanie farmakologiczne i mogą powodować sedację, zwłaszcza jeśli CYP3A jest hamowany, opracowano metodę mikrodawkowania fenotypowania CYP, aby uniknąć jakiejkolwiek aktywności farmakologicznej. Farmakokinetyka doustnego midazolamu jest liniowa w zakresie 30 000-krotnym, a dawki 300 ng mogą wiarygodnie przewidywać interakcje leków z silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak ketokonazol.

Głównym celem tego badania jest określenie aktywności CYP3A przy użyciu mikrodozowanego midazolamu dostarczonego z doustnej formulacji rozpadającej się w porównaniu z doustnym roztworem midazolamu. Doustna formulacja rozpadająca się jest innowacyjną formą aplikacyjną, która ułatwiłaby podawanie sondy fenotypowej w specjalnych populacjach pacjentów.