Estudo Fisiológico da Atividade Humana do CYP3A (PiSA) (PiSA)

A disposição de um fármaco depende da absorção, distribuição, metabolismo e eliminação (ADME). A quantificação da capacidade de ADME de um paciente pode ajudar a individualizar a exposição alvo, escolhendo a dose correspondente necessária para esse indivíduo. O grande grupo de medicamentos eliminados pelos membros da subfamília das isoenzimas CYP3A representa cerca de 50% de todos os medicamentos comercializados. A co-medicação pode modular a atividade do CYP3A em 400 vezes, induzindo a expressão da isoenzima ou inibindo a expressão da enzima. Portanto, devido à variabilidade da atividade do CYP3A, os requisitos de dose dos substratos do CYP3A variam consideravelmente entre pacientes individuais e podem até variar rapidamente dentro de um paciente. Há interesse clínico em usar a atividade do CYP3A como um biomarcador para prever a dosagem ideal do medicamento CYP3A, melhorar a eficácia terapêutica e minimizar os efeitos adversos do medicamento.

A determinação da atividade do CYP3A geralmente é feita com doses orais de midazolam de 2-7,5 mg (fenotipagem). Como as doses terapêuticas têm efeitos farmacológicos e podem causar sedação, especialmente se o CYP3A for inibido, uma abordagem de microdosagem para a fenotipagem do CYP foi desenvolvida para evitar qualquer atividade farmacológica. A farmacocinética do midazolam oral é linear em uma faixa de 30.000 vezes e doses de 300 ng podem prever com segurança as interações medicamentosas com fortes inibidores do CYP3A, como o cetoconazol.

O objetivo principal deste estudo é determinar a atividade do CYP3A usando midazolam em microdoses administrado a partir de uma formulação oral desintegrante em comparação com uma solução oral de midazolam. A formulação de desintegração oral é uma forma de aplicação inovadora que facilitaria a administração da sonda de fenotipagem em populações especiais de pacientes.