Les marqueurs et l'étude d'empoisonnement au paracétamol 2 (MAPP2)

Le surdosage de paracétamol est l'une des urgences médicales les plus courantes. Chaque année au Royaume-Uni, 100 000 personnes consultent un médecin et 50 000 doivent être hospitalisées. Le traitement repose sur l'antidote acétylcystéine (NAC), qui est efficace mais prend 21 heures à administrer par voie intraveineuse et produit fréquemment des effets indésirables. Le paracétamol est la cause la plus fréquente d'insuffisance hépatique aiguë et tue directement environ 200 personnes par an au Royaume-Uni. On estime que la gestion du surdosage de paracétamol coûte environ 48 millions de livres sterling par an au NHS.

Les outils actuels qui sont utilisés pour décider qui a besoin d'un traitement sont inadéquats. Cette équipe d'essai a identifié et validé de nouveaux tests sanguins qui identifient avec précision les patients à risque de lésions hépatiques en quantifiant les mécanismes fondamentaux de toxicité in vivo. Au cours des 4 dernières années, l'équipe a publié des données dans des revues de premier plan telles que The Lancet, Lancet Gastroenterology (l'essai MAPP), Hepatology et Clinical Pharmacology & Therapeutics. Le marqueur de référence actuel, l'activité du test d'alanine aminotransférase (ALT) sérique, manque à la fois de sensibilité et de spécificité pour les lésions hépatiques précoces. Cela a permis de qualifier 3 nouveaux biomarqueurs hépatiques chez plus de 1 200 patients (microARN-122 (miR-122), High Mobility Group Box protein 1 (HMGB1) et kératine-18 (K18)) et de démontrer qu'ils prédisent les lésions hépatiques à première présentation à l'hôpital avec une grande précision à un moment où l'ALT est encore normale.

Ce projet développe un nouveau test au point de service (POC) pour les microARN circulants spécifiquement pour la détection des lésions hépatiques après une surdose de paracétamol. L'équipe a développé le biomarqueur de microARN (miR-122) au point où il a reçu un soutien réglementaire formel de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et de l'Agence européenne des médicaments (EMA). Le test proposé bénéficie du soutien de leaders d'opinion cliniques mondiaux et de partenaires pharmaceutiques tels qu'AstraZeneca, GSK et Novartis. La solution d'ingénierie pour la détection des microARN POC s'appuie sur des données pilotes solides et une expertise de pointe. Le test actuel pour miR-122 est la PCR après une préparation d'échantillons extensive qui est trop lente pour la prise de décision clinique aiguë et pour les décisions d'escalade de dose. Pour aborder cet obstacle clé (tel qu'identifié par la FDA), l'équipe utilisera la spectroscopie d'impédance électrochimique (EIS). l'équipe d'essai a plus de 10 ans d'expérience dans le développement de tests POC basés sur EIS. Les données pilotes démontrent que l'EIS peut détecter le miR-122 dopé dans le tampon et distinguer les patients atteints de DILI (miR-122 élevé) des sujets sains (miR-122 faible).