De markers en paracetamol-vergiftigingsstudie 2 (MAPP2)

Een overdosis paracetamol is een van de meest voorkomende medische noodgevallen. Jaarlijks zoeken in het VK 100.000 mensen medische hulp en hebben 50.000 ziekenhuisopnames nodig. De behandeling is met het tegengif acetylcysteïne (NAC), dat effectief is maar 21 uur nodig heeft om intraveneus toe te dienen en vaak bijwerkingen veroorzaakt. Paracetamol is de meest voorkomende oorzaak van acuut leverfalen en doodt direct ongeveer 200 mensen per jaar in het VK. Het beheer van een overdosis paracetamol kost de NHS naar schatting ongeveer £ 48 miljoen / jaar.

De huidige instrumenten die worden gebruikt om te beslissen wie behandeling nodig heeft, zijn ontoereikend. Dit onderzoeksteam heeft nieuwe bloedtesten geïdentificeerd en gevalideerd die nauwkeurig de patiënten identificeren die risico lopen op leverbeschadiging door de fundamentele in vivo toxiciteitsmechanismen te kwantificeren. In de afgelopen 4 jaar heeft het team gegevens gepubliceerd in toonaangevende tijdschriften zoals The Lancet, Lancet Gastroenterology (de MAPP Trial), Hepatology en Clinical Pharmacology & Therapeutics. De huidige gouden standaard marker, serum Alanine Aminotransferase Test (ALT) activiteit, mist zowel gevoeligheid als specificiteit voor vroege leverbeschadiging. Dit heeft geresulteerd in het kunnen kwalificeren van 3 nieuwe leverbiomarkers bij meer dan 1.200 patiënten (microRNA-122 (miR-122), High Mobility Group Box protein 1 (HMGB1) en keratine-18 (K18)) en aangetoond dat ze leverbeschadiging voorspellen bij eerste presentatie aan het ziekenhuis met hoge nauwkeurigheid op een moment dat ALT nog normaal is.

Dit project ontwikkelt een nieuwe point-of-care (POC)-test voor circulerend microRNA, specifiek voor de detectie van leverschade na een overdosis paracetamol. Het team heeft de microRNA-biomarker (miR-122) ontwikkeld tot het punt waarop het formele regelgevende ondersteuning heeft gekregen van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en het European Medicines Agency (EMA). De voorgestelde test wordt ondersteund door wereldwijde klinische opinieleiders en farmaceutische partners zoals AstraZeneca, GSK en Novartis. De technische oplossing voor POC-microRNA-detectie wordt ondersteund door robuuste pilootgegevens en toonaangevende expertise. De huidige test voor miR-122 is PCR na uitgebreide monstervoorbereiding die te traag is voor acute klinische besluitvorming en voor beslissingen over dosisescalatie. Om deze belangrijke wegversperring (zoals geïdentificeerd door de FDA) aan te pakken, zal het team elektrochemische impedantiespectroscopie (EIS) gebruiken. het proefteam heeft meer dan 10 jaar ervaring in de ontwikkeling van POC-testen op basis van EIS. Pilotgegevens tonen aan dat EIS miR-122 kan detecteren die in buffer is gespikt en patiënten met DILI (hoge miR-122) kan onderscheiden van gezonde proefpersonen (lage miR-122).